心臓顔面皮膚症候群

Ngs異形性および稀な多発性先天性欠損症候群における検査

ngsは、まれな異形性および多発性欠損症候群へのアプローチを変更しました。 NGSは全ゲノム配列決定、WESおよび遺伝子パネル配列決定から成り、診断および研究分野両方のための用具である。 NGS技術のさらなる進歩は、臨床と研究の遺伝子検査（マイクロアレイを使用して染色体異常を検出する際に同様のプロセスが観察された）との間のよ

NGSはメンデル病を引き起こす突然変異のための正確なツールであることが証明されています。 2012年以降、ngs技術を用いた希少メンデル症候群の新しい遺伝子の発見は急速に増加しており、異形症候群を含む希少疾患に関与する250以上の新規遺伝子がこのように発見されており、この数は増加すると予想されている。

残念ながら、発見されたものと臨床試験として利用可能なものとの間にはまだギャップがあります。 そのため、国内または国際的なレベルでまれな遺伝性疾患の広い範囲をカバーする体系的なネットワークの必要性があります。

まれな異形性症候群を有する患者は、NGS検査の最初の受益者の一人であった。 2010年にNGSによって発見された最初の異形症候群のいくつかは、Freeman–Sheldon症候群（myh3遺伝子、常染色体優性遺伝）、Miller症候群（DHODH遺伝子、常染色体劣性遺伝）、Schinzel–Giedion症候群（SETBP1遺伝子、常染色体優性遺伝）であった。 概念実証としてFreeman–Sheldonシンドロームおよびミラーシンドロームを使用して、臨床医および科学者は少数の無関係な影響を受けた個人のNGSの分析が病気を引 ＮＧＳアプローチによって分子的に定義される他の既知の異形症候群には、Ｗｅａｖｅｒ症候群（ＥＺＨ２遺伝子）、Ｆｌｏａｔｉｎｇ−Ｈａｒｂｏｒ症候群（ＳＲＣＡＰ遺伝子）、Ｈａｊｄｕ−Ｃｈｅｎｅｙ症候群（ＮＯＴＣＨ２遺伝子）、Ｐｒｏｔｅｕｓ症候群（ＡＫＴ１遺伝子） 遺伝性疾患の原因としての体細胞性デノボ変異を発見するためのNGS検査の適用の最初の報告は、プロテウス症候群の症例であった。 Ngsは、鑑別診断が重複する表現型の特徴を有するいくつかの状態（例えば、ヌーナン、コステロ、ヒョウ、および心臓顔面皮膚症候群）を含む場合、または多くの遺伝子のいずれかの変異が同じ症候群または障害を引き起こす可能性がある場合に非常に有用である。 古典的な例は、Smarcb1、SMARCA4、SMARCA2、SMARCE1、およびARID1Aなどの多くの同定された遺伝子が常染色体優性形質として伝達される棺シリス症候群である。 単一の複合体のサブユニットをコードするこれらの遺伝子のいずれかの変異は、棺シリス症候群の原因であることが判明している。 また、RASopathiesとして知られているヌーナンススペクトル障害は、広範な臨床的および遺伝的異質性によって特徴付けられるが、かなりの表現型の重複を有する ヌーナンススペクトラム障害は、RAS/マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（RAS/MAPK）シグナル伝達経路の調節不全によって引き起こされる（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19467855）。 ヌーナン症候群およびヌーナン様症候群の患者では、十三の遺伝子変異体が検出されている。 これらの遺伝子のうちの１ ０個（ＰＴＰＮ１ １、ＳＯＳ１、ＲＡＦ１、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＳＨＯＣ２、ＢＲＡＦ、ＮＲＡＳ、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ１）はＲＡＳ／ＭＡＰＫシグナル伝達経路の成分をコードし、他の３個（ＣＢＬ、ＫＡＴ６Ｂ、およびＲＩＴ１）はこの ヌーナンススペクトラム障害の原因変異のほとんどはde novo（主にミスセンスおよびインデルによって転写されたタンパク質のフレーム内変化が生じる）であるが、家族性の症例も報告されており、常染色体優性的に遺伝している（https://www.preventiongenetics.com/clinical-dna-testing/test/noonan-spectrum-disordersrasopathies-nextgen-sequencing-ngs-panel/2685）。

ヌーナン症候群（NS）は、変形性顔面外観、低身長、最大80％の患者における先天性心不全（肺弁狭窄、心房中隔欠損、房室管欠損、肥大型心筋症）、および筋骨格異常（胸部 知性は通常正常ですが、学習困難が発生する可能性があります。 NSは、同じ家族のメンバー間でさえ、広範な臨床的異質性を特徴とする（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/4025385）。 NSは、ケースのおよそ50%で、非受容体蛋白質のチロシンホスファターゼSHP-2蛋白質の機能の利益に終ってPTPN11遺伝子のミスセンスの突然変異によって、引

Cardiofaciocutaneousシンドロームは特有な顔の出現、生来の心臓欠陥（肺弁の狭窄症および心房の中隔欠損）、外胚葉の異常（café au lait、紅斑、角化症、魚鱗癬、eczema、まばらな毛および釘のジストロフィー）、低身長、および神経学的所見（発作、低血圧、大頭症、および様々な程度の精神的および認知的遅延）によって特徴付けられる（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3789005）。

複数のレンズ豆を伴うヌーナン症候群（NSML）は、LEOPARD症候群（複数のレンズ豆、心電図伝導異常、眼の高回転、肺狭窄、異常生殖器、成長遅延、感音難聴）として知られている。 他のより少なく共通の特徴は低い身長、穏やかな精神遅滞および異常な生殖器を含んでいます。 この症候群は、PTPN11の少なくとも10の異なるミスセンス欠陥によって引き起こされ、遺伝子型のすべての症例の90％以上を占め、RAF1（まれに）である。 NSとは異なり、PTPN11遺伝子のNSML原因変異は、野生型遺伝子産物（SHP2タンパク質）の機能を破壊するように見える支配的な負の効果を介して作用する（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15121796）。

コステロ症候群（CS）は、粗い顔の特徴、手足の厚くてゆるい皮膚、乳頭腫、心不全（肺弁狭窄症）、低身長、大頭症、および軽度から中等度の精神遅滞を特徴とする。 ほとんどのCS症例は散発的であり、de novo HRAS変異（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9934987）に起因する。

NSおよび関連疾患に関与している13個の遺伝子のいくつかのNGSパネルは、NS様の臨床的特徴を有する患者に利用可能である（https://www.preventiongenetics.com/clinical-dna-testing/test/noonan-spectrum-disordersrasopathies-nextgen-sequencing-ngs-panel/2685/）。

全脳症の影響を受けた新生児の約25％が、Smith–Lemli–Opitz症候群（MIM270400）、Pallister–Hall症候群（MIM146510）、およびRubinstein–Taybi症候群（MIM180849）を含む、定義された単原性症候群を有する。 染色体異常は、生出生の24–45％、染色体13、18、および21の最も頻繁な数値異常、および13q、18p、7q36、3p24-pter、2p21、および21q22.3を含む構造的変異に関与している。 いくつかの遺伝子における遺伝子内変異は、全脳症に対する感受性の増加としても見出されている: ＤＩＳＰ１、ＦＧＦ８、ＦＯＸＨ１、ＧＬＩ２、ＮＯＤＡＬ、ＰＴＣＨ１、ＳＨ Ｈ、ＳＩＸ３、ＴＤＧＦ１、ＴＧＩＦ１、およびＺＩＣ２。 FGF8を除くすべては、常染色体優性的に遺伝する（http://ltd.aruplab.com/Tests/Pdf/407）。 出生前検査も可能です。 非症候性全脳症の個体の約25％は、SHH、ZIC2、SIX3、またはTGIF1の四つの遺伝子のいずれかに変異を有する。 不完全な浸透度および可変的な表現力が支配的に受継がれたholoprosencephalyの特徴であるので、高いintraafamilial表現型の可変性は発生し、比較的正常な顔の出現は原因となる変 したがって、holoprosencephalyは、他の多くの実体と同様に、単一の突然変異の存在によって確実に予測されない複雑な形質を特徴とするスペクトル障害である。

WESの研究は、新規な成長障害の発見を可能にしました。 Ｓｕｎらによって記載されたＩＧＳＦ１欠乏症。 背の高い身長、中枢性甲状腺機能低下症、大脳皮質および遅発性思春期、および重度の骨格異常を特徴とする。 Hannema et al. NPR2の新規活性化変異体に関連する他の異形性特徴のない巨人症患者の症例を報告した。 さらに、2015年には、優勢に伝達された比例した低身長の新しいヘテロ接合FGFR3変異体と、PAPSS2の複合ヘテロ接合変異によって引き起こされる不均衡な低身長を持つ二人の兄弟に関する報告が発表された。 Nilsson et al. 低身長と高度な骨年齢のまれな症候群の原因となるAKAN遺伝子欠損を発見しました。 さらに、原始小人症（NINEIN突然変異）の新規な原因がDauberらによって報告された。 . いくつかの他の群もまた、ＷＥＳを使用しており、例えば、Ｎｉｋｋｅｌ ｅ ｔ ａ ｌ．、上記フローティングハーバー症候群（ＳＲＣＡＰ変異）に関連する遺伝子を発見する。

科学者たちは、いくつかの遺伝的障害と先天性欠損の複雑さを理解し始めています。 遺伝性疾患は、類似の経路に関与する異なる遺伝子の間にランダムに散在する（いくつかの例外を除いて）むしろあるようである。 この異質性は、遺伝子型を表現型と理解し、相関させようとする多くの研究に直接挑戦します。 多くの遺伝の条件は物理的な出現および家族歴を含む臨床特徴の組合せによって、疑うことができます。 例えば、心臓–手症候群と呼ばれるホルト–オラム症候群では、TBX5の変異は先天性心臓および四肢の奇形を引き起こす。 遺伝的症候群の患者における所見のクラスターの存在については、いくつかの可能な説明がある。 一つの一般的な理由は、異なる器官または組織に対する単一の変異体の複数の効果の多面性である。 所見のクラスターの存在についての別の可能な説明は、患者が連続した遺伝子症候群（染色体の特定の部分を含む欠失または重複）を有することである。 変更された領域内のすべての遺伝子が影響を受けるため、多くの遺伝子の関与は複雑な臨床像をもたらす可能性があります。 連続遺伝子症候群のよく知られた例は、22q11.2欠失症候群である。 さらに、単一の遺伝子座が複数の表現型の原因であり得、異なる障害は同じ遺伝子の突然変異に起因し得る。 様々なNGSベースの研究は、同じまたは類似の表現型を有する先天性症候群の病因に関与する新規遺伝子だけでなく、異なる表現型または新しい症候群と 例えば、Rubinstein–Taybi症候群は、CREBBPおよびEP300遺伝子の変異によって引き起こされる（両方の遺伝子は、様々なシグナル伝達経路を介して遺伝子発現の調節における転写 一方、COL4A1遺伝子変異は、神経遊走障害だけでなく、白内障および他の眼科症候群および多くのコラーゲンIV型関連障害の原因である。 上記の条件の診断難しさはdysmorphologyの有効な診察道具としてngsの技術のための顕著な役割を強く指摘します。 NGS技術は、それらの病因の原因となる経路の描写を通じて、既知の疾患の病因を理解するのに役立ちます。 例えば、NGSは、プロテウス、巨脳–毛細血管奇形および巨脳–多発性筋症–多指症–水頭症症候群などの過増殖症候群におけるAKT/PI3K/mTOR経路の含意だけでなく、棺–シリス症候群におけるSWI/SNF経路およびRASopathiesにおけるRAS/MAPK経路のクロマチンモデリングを可能にした。

NGSに基づく研究は、新しい治療法を特定する可能性をさらに秘めています。 ボーリュー他 希少疾患における新しい治療アプローチに関連するいくつかの問題を議論するレビューを発表した。 例えば、リボフラビンの運送者の遺伝子（slc52A2およびSLC52a3）の突然変異の同一証明により幼年時代手始めのsensorineural難聴およびpontobulbar麻痺は治療上の代理店と さらに、小胞モノアミントランスポーターをコードする新規疾患原因遺伝子（SLC18A2遺伝子）によって引き起こされる幼児発症運動障害では、シナプス小胞に蓄積

NGSは、診断プロセスを見事に促進し、加速し、短縮するため、おそらく最もまれな異形性症候群の標準的な評価の一部になります。 よい例はdysmorphic特徴の有無にかかわらず知的な不能の患者の診断プロセスです（神経学および精神医学の章Next generation sequencingを見て下さい）。 今日では、知的障害、自閉症、てんかん（てんかん性脳症）、統合失調症および双極性障害、難聴、白質脳症、およびペルオキシソーム欠損、ならびに運動失調、黄斑ジストロフィー、繊毛症、心筋症、ミオパチーおよび神経障害、骨格異形成症候群および結合組織症候群、RASopathies、代謝障害などの異種群のために因果的かつ潜在的に重要であることが知られている遺伝子の診断NGSパネルを提供する診断会社の茄多があります。 （それぞれの章を参照）。 また、パネルはご要望に応じてカスタマイズすることができます（www.genetests.com）。ユーロジェントスト-プロジェクト（www.eurogentest.org）は診断NGSのアプローチをカバーする臨床実用性の指針を準備した。 NGS提供者（約30の研究所）からの構造化情報には、パネル名（約1000の試験）および試験された変異体（約3000の遺伝子）が含まれ、収集され、様々な条件（3460）にリンクされてい