局所クエン酸抗凝固の合併症：蓄積または過負荷？

回路開存性を維持するためには、継続的腎補充療法（CRRT）中に抗凝固が必要である。 ヘパリンは歴史的に抗凝固のための標準的な選択でした。 残念なことに、出血合併症を恐れて、ヘパリンはしばしば治療下用量で投与され、しばしば処置のために中断される。 結果として生じる抗凝固は、一般的に不十分であり、濾過寿命が低下する。

局所クエン酸抗凝固（RCA）は、出血のリスクを増加させることなく、回路内で優れた抗凝固を提供するため、魅力的な選択肢です。 無作為化比較試験およびメタアナリシスでは、rcaはヘパリンと比較してフィルター寿命を増加させ、合併症、治療中断、および費用の割合を減少させるこ RCAは非常に低い複雑化率の大きい第三中心で使用されました。 RCAは、禁忌のない患者におけるCRRTの最初の抗凝固戦略として推奨されています。

これらの勧告を考えると、RCAはCRRTの経験が少ない小規模および非学術病院を含む、増加するセンターで徐々に採用される可能性が高い。 RCAの実施には、特に厳格なプロトコルと医療と看護の両方のスタッフの特定の訓練が必要です。 確かに、無誘導RCAは、その潜在的な利益を相殺する潜在的に悲惨な合併症につながる可能性があります。 現在出版されている文献は、RCA合併症の解釈、特に酸塩基の錯乱に関する混乱を招く可能性があります。

この視点は、クエン酸関連酸-塩基障害とベッドサイドでのそれらの管理に関する明確化を提供することを目的としています。 特に、著者らは、クエン酸蓄積とクエン酸過負荷、一般的に混乱している二つの絡み合った概念の間の明確な区別を提案したいと考えています。

一般的な原則

クエン酸抗凝固の原則

クエン酸（C6H5O7）は有機酸です。 それは酸のクエン酸塩の右旋糖(ACD)として三ナトリウムのクエン酸塩と、貯えられた血プロダクトのために抗凝固薬として一般的です。 クエン酸塩の抗凝固剤の特性は二価カルシウムイオン（Ca++）のための高い類縁と関連しています。 血液へのクエン酸塩の添加は、クエン酸塩–カルシウム複合体（CCC）の形成をもたらし、イオン化された遊離カルシウムのレベルを効果的に低下させる。 イオン化されたマグネシウムはまたクエン酸塩によってキレート化されますが、それほどではありません。 カルシウムは凝固カスケードのほとんどの酵素の必須補因子であるため、クエン酸を介した血漿カルシウムレベルの低下は0以下である。３ ５ｍｍｏｌ／ｌは、非常に有効な抗凝固をもたらす（図１ ０Ａ）。 1) .

RCAのための多数の議定書は提案され、テストされました。 それらは、溶液タイプ（ACD、クエン酸三ナトリウム、希釈クエン酸溶液）およびCRRTモダリティ（連続静脈静脈血液濾過（CVVH）、連続静脈静脈血液透析（CVVHD）、連続静脈静脈血液濾過（CVVHDF））によ これらのプロトコルはすべて、回路内の血液1リットル当たり約3〜4ミリモルのクエン酸塩に到達するために必要な用量でクエン酸塩溶液のプレ このような用量は、通常、イオン化カルシウムを目標範囲（使用されるプロトコルに従って0.2-0.35mmol/l）まで減少させるのに十分である。 フィルター後カルシウムは十分なanticoagulationを保障し、前もって定義されたモデルに従ってクエン酸塩の線量の調節を可能にするために監視される。 現在のCRRT機械では、クエン酸塩の管理率はクエン酸塩の集中の変化の危険を最小にする血の流れとつながれます。 塩化カルシウム溶液は、CCCの形で流出物中のカルシウム損失を補償するために、回路の端に、または分離された中央線を介して直接投与する必要があ 2). カルシウム再注入率は、全身イオン化カルシウムレベル（生理的範囲）に応じて調整される。 開始段階の後で、ポストフィルター、全身、および総カルシウムレベルの規則的な監視（6h毎に）（総/イオン化された比率の計算と）行われるべきです。 使用される透析液/置換液の組成に応じて、マグネシウムも補充する必要がある可能性があるため、血清マグネシウムレベルの毎日の監視もお勧め

クエン酸クリアランスおよび代謝

図に示すように。 図2に示すように、cccの大部分はヘモフィルターを介して除去される。 CCCの整理は自由なカルボキシレートの基の負電荷によって与えられる高いhydrosolubilityと関連付けられる低分子量（298ダルトン）が非常に高い（60%まで）原因である。 それらのふるい分け係数は1.0である。 クリアランスは、患者へのクエン酸塩の投与を最小限に抑えるためにできるだけ高く維持されなければならない。 このクリアランスは、透析液の流れとともに増加する（透析液の流れが高いほど、クリアランスが高い）。 対流モードでは、クエン酸塩の整理はろ過流れに依存しています（より高いろ過流れ、より高い整理）。 患者へのhemofilterのリターンを通して取除かれないCCC。 それらは肝臓、筋肉、および腎臓で代謝され、クレブス（クエン酸）サイクルに適合する。 通常の条件下では、クエン酸塩の半減期は約5分である。 このプロセスはエネルギー（クエン酸塩のミリモルあたり2.48KJまたは593カロリー）を生成し、ナトリウムとカルシウムイオンを放出する。

クエン酸と酸-塩基バランス

RCAの酸-塩基の結果は、しばしばクエン酸代謝によって重炭酸塩生成に還元される。 残念なことに、この単純化は不正確であり、酸-塩基バランスに対するクエン酸塩の効果を正しく理解するには、スチュワートのグローバルなアプローチの使用が必要です。 簡単に説明すると、このアプローチによれば、血液ｐＨは、主に３つの変数：Ｐａｃｏ２、強イオン差（ＳＩＤ）、および弱酸濃度によって決定される。 クエン酸塩は弱酸カテゴリーに属し、その効果は溶液を著しく酸性化することであるべきである。 その三つのカルボキシレートラジカルは、それぞれ5.21、4.28、および2.92のpKa値を25℃で有する）。 しかし、血漿中では、カルシウムレベルが極端に低い（生命と相容れないレベルまで）場合を除き、クエン酸塩はCCCの形でのみ存在する。 その形態では、その酸性化能力は、イオン化されたカルシウムの二つの隣接するカルボキシレートへの結合によって制限され、一つの残留アニオン電荷のみを残す（Fig. 3). 従って循環CCCは穏やかな血しょう酸性化の原因となります。 通常の条件下では、CCCは血液から急速に除去されるので、この効果は無視できる。

しかしながら、ＲＣＡの酸−塩基の影響は、クエン酸塩自体の効果に限定されない。 実際に、使用される透析／置換流体の組成および量は、主要な重要性を有する。 多くのクエン酸溶液は、高いナトリウム含有量を有する（一つのクエン酸分子のための三つのNa+）。 この正味のナトリウム投与は、血漿アルカリン化につながる血漿SIDを増加させる傾向がある。

全体的に、クエン酸異化が正常である場合、rcaは血漿アルカリ化をもたらす。 このアルカリ化効果は、クエン酸三ナトリウム溶液で最大であり、ACD溶液（ナトリウム含有量が低い）ではそれほど顕著ではない。 さらなるセクションで説明したように、クエン酸異化が著しく損なわれているいくつかの臨床状況では、CCCは蓄積する傾向があり、軽度のアシドーシスを生

クエン酸の蓄積と代替診断

クエン酸の蓄積は、RCAの恐れがあり、潜在的に致命的な合併症です。 幸いなことに、厳密なプロトコルに従っている場合、それはめったに遭遇しません。 不必要な療法の中断を避けるためには、臨床医がrcaの間に酸基盤の妨害に終って他の状態からクエン酸塩の蓄積を区別することは必要である:クエン酸塩の網の積み過ぎおよび不十分な三ナトリウムクエン酸塩配達。 これらのエンティティ間の主な違いは、表1にまとめられています。

クエン酸の蓄積

クエン酸を代謝する身体の能力は飽和可能である（図。 4). クエン酸塩の管理がこの容量を超過すれば、cccの形の残りのクエン酸塩は血に残ります。 クエン酸塩の血レベルのための定期的に利用できる試金の不在で、クエン酸塩の蓄積は間接印によってだけ疑うことができます。 クエン酸塩の蓄積のための最も信頼できる印はおそらく高められた総/イオン化されたカルシウム(Ca/Ca++)の比率です。 実際、この比の増加は、陰イオン結合カルシウムの血清レベルの増加を示し、これはRCAの文脈では循環CCCとほぼ同義である。 2.5のカットオフ値は、通常、重要な蓄積を示すものとして認識されますが、この値に向かう傾向は、継続的な蓄積を非常に示すものです。

他の徴候は、クエン酸塩の蓄積中に一般的に観察される。 これらの徴候は診断基準として考慮されるべきではなく、潜在的なクエン酸塩の蓄積の警告徴候を表すべきである。 これらのうち、カルシウム置換の必要性の増加は、CCC結合カルシウム放出の欠如を示唆する可能性があり、臨床医から特に注意を促すべきである。 明白なクエン酸塩の蓄積では、低カルシウム血症は通常観察され、重篤な合併症を引き起こす可能性がある。 同様に、高いアニオンギャップ代謝性アシドーシスの再発および血清乳酸レベルの増加も、クエン酸蓄積に伴って頻繁に観察される。 これらの異常はクエン酸蓄積自体に二次的ではなく、トリカルボン酸サイクルを損ない、クエン酸代謝を減少させ、乳酸生成につながるピルビン酸代謝を制限する一般的な一次プロセスであると考えられている。 蓄積されたＣＣＣは高いアニオンギャップに関与し，強いイオンギャップにも関与する。 ＣＣＣ蓄積の病態生理学的結果を図１に示す。 5.

純クエン酸過負荷

純クエン酸過負荷は、RCAの一般的で良性で、管理が容易な合併症です。 クエン酸過負荷は、クエン酸を代謝する生物の能力に達しておらず、すべてのクエン酸–カルシウム複合体が代謝される状況である（図2）。 4). ナトリウムイオンの付随する正味負荷は、増加したSIDを介して血漿アルカリ化をもたらす。 総/イオン化カルシウムの増加は観察されず、イオン化カルシウムレベルは正常のままである。 正味のクエン酸過負荷は、過剰なクエン酸投与の徴候であり、より頻繁には、血液フィルター内の低クリアランスの徴候である。

クエン酸三ナトリウムの送達が不十分

クエン酸三ナトリウムの送達が不十分であることは、患者に投与されるアルカロティック負荷が急性腎傷害関連アシドーシスを適切に緩衝するのに不十分であり、その結果、代謝性アシドーシスが残存する状況である。 これは血の流れが透析液の流れに比例して余りに低く置かれれば起こるかもしれません。

この状況では、観察された代謝性アシドーシスはクエン酸塩の蓄積によるものと解釈すべきではありません。 逆に、適切な応答は、血流を増加させるか、または透析液の流れを減少させることであるべきである。 ここで重要な要素は、通常の合計/イオン化カルシウム比とカルシウム置換率です。

クエン酸の蓄積または正味の過負荷のリスクがある状況

いくつかの状況では、クエン酸の送達が増加したり、代謝能力が低下したりします。 このプロセスの程度、およびCCCを代謝する患者の能力に応じて、クエン酸の蓄積または正味の過負荷につながる可能性があります（図2）。 4).

患者へのクエン酸過剰送達

誤った回路設定（例えば、フィルタ後クエン酸投与）または血液ポンプが停止しているときのクエン酸の投与の場合、偶発的に過剰なクエン酸注入が起こる可能性がある。 これらの問題は間違いの処理を防ぎ、安全を高めるように設計されている作り付けのクエン酸塩モジュールが付いている新しい世代CRRT装置と今 特に、クエン酸塩投与は、血液ポンプと結合される。 そのような装置は色コードと同様、特定の管および関係を利用し、回路の組み立ておよび使用の間に間違いの危険を最小にする。

血液フィルターレベルでのクエン酸の除去が損なわれ、患者への過剰なクエン酸の送達が生じる可能性がある。 このような問題は、限外濾過率が低すぎる場合にＣＶＶＨモードで、または透析液率が不十分である場合にｃｖｖｈｄモードで発生する可能性がある。 これらの合併症は、厳格なプロトコルを遵守することによって予防すべきである。 膜の早期閉塞を有する一部の患者では、フィルタレベルでのクリアランスの急速な喪失が時折観察される。 このような状況では、患者のクエン酸塩送達は、ポンプを駆動する数学的モデルによって予想されるよりも高く、過負荷が発生する可能性がある。 この場合、回路の迅速な交換が必要です。 注目すべきことに、このような状況は、ＣＶＶＨモードでは起こりそうにないが、これは、初期の目詰まりは、膜貫通圧力の増加によって同定されるであろう。

これらの状況のほとんどは、医療および看護教育によって防止される可能性があり、その頻度は経験の増加とともに減少するはずです。

クエン酸代謝の低下

いくつかの状況では、クエン酸代謝が低下する（図。 4b）。 クエン酸塩を新陳代謝させる患者の容量はベースライン特徴によって動的プロセスおよびhemodynamic状態、またmitochondrial機能です。 したがって、このような状況は先験的に予測することは困難であるが、いくつかの患者群は危険にさらされていると考えられるべきである。

急性肝不全または急性慢性肝不全の患者は、古典的にクエン酸代謝能力が低下していると記載されています。 但し、最近の文献はこれらの状態のほとんどの患者がクエン酸塩をとにかく処理でき、レバー機能の古典的なマーカーがクエン酸塩の蓄積の危険の悪い予 図に示すように。 図４Ｂに示すように、これらの患者がクエン酸塩を代謝する能力は、ヌルではなく、単に減少するだけである。 したがって、患者への低クエン酸送達（クリアランスの増加に関連する正常または軽度の用量の減少）に関連するプロトコルは、ほとんどの状況で耐

循環ショックを有する患者は、ミトコンドリア酸化鎖の活性低下によりクレブス周期活性が低下した細胞への酸素送達が減少する可能性があ 同様に、いくつかの一般的に遭遇する中毒（biguanides（例えば、メトホルミン）、シクロスポリン、パラセタモール、トリクロロエチレン、またはプロポフォール）は、ミトコンドリアの閉塞につながり、クエン酸代謝能力を低下させる可能性がある。 これらの状況では、クエン酸塩代謝能力の一時的な低下が可能性が高い。

これらの状況はすべて、通常、血清乳酸値の上昇に関連しているため、このような測定はクエン酸塩を代謝する身体の能力の重要な指標です。 しかしながら、ＲＣＡが使用されるべきでない乳酸閾値を超えることは、決定されたままである。

管理

クエン酸の蓄積または過負荷のいずれかが疑われる場合、最終的に患者に投与される正味のクエン酸負荷を急速に減少させる必要があります。 使用されるプロトコルによれば、これは、1）血流量を減少させる（血流–クエン酸結合による摂取量を減少させる）、または2）透析液速度（CVVHD）または濾過速度（CVVH）を増加させる（除去を増加させる）、または3）フィルター内の目標クエン酸濃度を減少させることによって得ることができる。

二つの状況は、潜在的な重症度と結果が大きく異なる。 クエン酸塩の蓄積は通常非常に重病の患者に起こります。 クエン酸塩配達減少が観察された後急速な改善がなければ、RCAは代わりとなる回路の抗凝固によって取り替えられるべきです。 この状況では、CRRTを継続してCCCクリアランスを有効にする必要があります。 一方では、クエン酸塩の積み過ぎは温和なプロセスで、療法の停止を促すべきではないです。 それは通常クエン酸塩配達減少と固定されます。 しかし、pHの正規化は遅いプロセスであり、その補正には時間が必要である。

クエン酸蓄積のリスクを最小限に抑える

RCAの厳格なプロトコルは、すべての患者のすべてのセンターで適用されるべきである。 クエン酸代謝能の低下が疑われる患者（急性肝不全、循環ショック、および中毒）には特に注意が必要である。 この技術の経験が限られているセンターでは、RCAはおそらくそのような患者には禁忌であると考えられるべきである。

イオン化カルシウムの綿密なモニタリング（有効性のためのポストフィルターと安全性のための全身）に加えて、総/イオン化Ca2+とpHの定期的な評価を行

一般に、適切に設計されたプロトコルは、患者へのクエン酸塩の送達を最小限に抑えることを目指すべきである。 この目標は、いくつかの手段を組み合わせることによって達成することができます:

1. 限られた血の流れは使用されるべきです。 実際、クエン酸塩投与は血流に結合されるので、血流が低いことは、クエン酸塩の必要性が少ないことを意味する。 これは拡散ベースのモードで容易に達成することができる。 注の、拡散モードでは、低い血の流れは2つの理由のための低い血の浄化に翻訳しない:1)透析液率は制限要因に残り、2)高い変化膜はrcaのために好まれ、減らされた血の流れとの重要な整理を可能にする。 拡散モードを使用するほとんどの議定書は80そして150ml/min.間の血の流れを推薦します。 純粋に対流技術を使用することができますが、代謝合併症のリスクが高くなります。 実際、低い血の流れ（クエン酸塩の管理を限るため）および高いろ過率（CCCの整理を最大限に活用するため）の組合せは膜の詰る危険を高め、cccの整理を減 希釈したクエン酸溶液を予備希釈として使用すると、この問題を最小限に抑えることができます。

2. 高い透析液/ろ過率はクエン酸塩の取り外しを高めるために支持されるべきです。