子宮頸部の原発性明細胞腺癌：ジエチルスチルベストロールに曝露しない18例の臨床分析

要約

目的。 頚部明細胞腺癌（ＣＣＡＣ）は，女性の生殖器系において独立した生物学的挙動を有するまれな悪性腫ようである。 このレポートでは、我々はジエチルスチルベストロール（DES）への曝露なしで18CCAC患者の臨床および病理組織学的特性を収集し、関連する臨床分析を行います。 メソッド。 我々は、遡及的に吉林大学の第二病院で診断され、2009年から2017年にかけて治療されたCCAC患者18人の臨床データを分析した。 結果。 合計18人の患者が登録された。 患者の年齢は37歳から74歳の範囲であり、ピーク発生率は45歳から55歳の範囲であった。 中央値年齢は53歳であった。 最も一般的な症状は膣出血であった（66.7％、12/18）。 病変の最も一般的なタイプは、子宮頸部型（66.7％、12/18）であった。 ヒトパピローマウイルス（HPV）検査の陰性率は88.9％（8/9）であった。 2018年の国際婦人科産科連合（FIGO）子宮頸がん臨床病期の病期分類基準によると、55.6％がステージI（）、16.7％がステージII（）、22.2％がステージIII（）、5.6％がステージIV（）であった。 症例の64.7％（11/17）は子宮頸部の全層の浸潤を示し、骨盤リンパ節（PLN）metastasisは4人（26.7％、4/15）で観察され、子宮内膜metastasisは4人（25％、4/16）で観察され、13人（72.2％、13/18）は早期（ib1-IIA2期）で診断された。 フィフティーン患者の免疫組織化学は、ナプシンA、CK7、CK（AE1/AE3）、およびPAX-8が陽性であり、p53、p16、ER、およびビメンチンが異なる程度に発現したことを示 フォローアップデータは13人の患者（72.2％、13/18）で得られた。 ある患者は手術後5ヶ月で再発で死亡し、他の患者の無増悪生存率（PFS）は9-59ヶ月の範囲であった。 腫瘍サイズ（>4cm）、腫瘍ステージ（FIGO IIA2-IV）、PLN、および子宮内膜metastasisは、PFS（）に負の効果を有していた。 結論。 ＣＣＡＣは高浸潤性悪性腫ようであり，その病因はＨＰＶ感染と関連しない可能性がある。 化学療法（paclitaxel+platinum）と組み合わせた根治的子宮摘出術は、理想的な短期的な治癒効果を有する。 将来的には、これらの洞察を確認するために、より大きな臨床データのサンプルが必要になります。

1. はじめに

CCACは、子宮内膜腺癌に分化する可能性のあるまれな病理学的タイプの子宮頸癌である。 1971年、Herbst et al. CCACは、母親が妊娠中にDESに曝された女性に発生することが最初に報告された。 しかし、KaminskiとMaierは、1983年にDESに曝露することなくCCACも発生する可能性があることを明らかにしました。 ポストDES時代には、CCACの発生率は減少しており、すべての子宮頸部腺癌（AC）の約4％〜9％を占めています。

現在、CCACの症例が報告されており、この腫瘍に関する臨床行動、病理組織学的特徴、患者管理、予後に関する情報は限られており、アジア女性のマルチサンプ 本研究では、我々は、DES暴露の歴史のない18CCAC患者を分析し、その臨床病理学的特徴を要約し、CCACの臨床研究のための関連する参照情報を提供するために生

2. 材料と方法

2009年から2017年にかけて吉林大学第二病院で診断され治療されたCCAC患者18例の臨床データをレビューしました。 病理学的検査により，全例がＣＣＡＣであることを二人以上の病理学者によって確認した。 この研究は、吉林大学第二病院の機関審査委員会によって承認されました。

FIGO子宮頸がん臨床病期分類システムを使用しました。 臨床的基本的な特徴は、年齢、婚姻歴および月経歴、臨床症状、HPV-DNAおよびTCT検査、および組織学的および免疫組織化学的データを含んでいた。 術式は根治的子宮摘出術，両側卵管卵巣切除術，骨盤リンパ節郭清術，大動脈周囲リンパ節郭清術の有無にかかわらずであった。 予後因子が好ましくない場合（腫瘍サイズ>4cm;子宮頸部浸潤>2/3;リンパ血管腔関与（LVSI）;PLNまたは子宮内膜/子宮体metastasis）、担当医師の裁量、および当時の実際の施設 フォローアップデータについては、ＰＦＳを計算した。 最初の2年間では、フォローアップ期間は3ヶ月でした。 次の3-5年では、フォローアップ期間は6ヶ月であり、その後の年では、フォローアップ期間は12ヶ月であった。 IBM SPSS25.0は統計分析のために使用されました。 生存を記述するためにｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ曲線を使用し、異なる群の生存を比較するために対数ランク検定を行った。 0.05未満の値は統計的に有意であると考えられた（）。

3. 結果

CCAC患者18人をまとめました。 詳細な臨床情報を表1に示す。 年齢の中央値は53歳（37歳から74歳の範囲）であり、発生率は45歳から60歳の間がピークであった（図1）。 十一患者（61.1％）は、診断時に閉経後であった。 二人の患者（11.1％）は子供がいなかった。 全ての患者はＤＥＳへの曝露歴を否定した。 最も一般的な臨床症状は不規則な膣出血（66.7％、12/18）であり、他の症状は接触膣出血（11.1％、2/18）および異常な膣分泌物（16.7％、3/18）であった。 子宮頸管型が最も一般的な型であった（66.7％、12/18）。 臨床症状には早期と後期の患者の間に有意差はなかった。 腫瘍の大きさは1から8cmの範囲であり、中程度の大きさは3.4cmであった。 2018年のfigo子宮頸がんの臨床病期分類によると、55.6％の患者がステージI（）、16.7％がステージII（）、22であった。2%はステージIII()であり、5.6%はステージIV()であった。 九人の患者はHC2HPV-DNA検査を受け、一人の患者だけが陽性であった（11.1％）。 4人が陽性（66.7%）、2人が”腺癌（AC）”、1人が”非定型腺細胞（AGC）”、1人が”悪性細胞”と診断された。”七人の患者は血清CA125検査を受け、3人の患者は陽性（CA125≤30μ/ml）であり、41.7–94μ/mlの範囲であった。

フィギュア1

CCAC患者の年齢分布（）。

術前の病理組織学的検査（）では、6人の患者が”病理学的タイプが不明な腺癌”と診断され、6人の患者が”明細胞腺癌”と診断され、4人の患者が”子宮内膜腺癌”または”腺へん平上皮癌”と誤診された。”術前生検例はすべて、病理組織学的に手術後のCCACとして確認された。 フィフティーン患者（83.3％）は、根治的子宮摘出術、両側卵管卵巣切除術、および大動脈周囲リンパ節郭清の有無にかかわらず骨盤リンパ節郭清を受けた。 二人の患者は、3つのコースのためのネオアジュバント化学療法（パクリタキセル+カルボプラチン）を受けました。 術前の子宮鏡検査および病理組織学的診断の後、一つの患者は手術を受けなかった。 ある患者は、別の病院で3週間前に結腸癌手術を受けていたため、筋外子宮摘出術と両側卵管卵巣摘出術を受けた。 合計で、症例の64.7％（11/17）は子宮頸部の全層の浸潤を有していた。 PLN metastasisは4例（26.7％、4/15）、4例（25％、4/16）、およびサーティーン患者（72。2％、13/18）は早期に診断された（ステージIB1-IIA2）。 術後免疫組織化学的検査（）では、ナプシンA、CK7、CK（AE1/AE3）、およびPAX-8は陽性であり、P53、p16、ER、およびビメンチンは異なる程度に発現したが、PR、WT-1、P40、CDX2、AFP、CK20、GATA3、CgA、およびSynは陰性であった。

5人の患者が追跡不能になり、そのデータは最後の接触時に検閲された。 ある患者は手術後5ヶ月で再発で死亡し、他の患者の無増悪生存率（PFS）は9-59ヶ月の範囲であった。 Kaplan-Meierの生存推定値は、より大きな腫瘍サイズ（>4cm）、より高いFIGO期（IIA2-IV期）、PLN転移、および/または子宮内膜転移を有する患者がPFSに負の影響を与えたことを示した（、図2）。 より深い頚部浸潤（三分の二以上）と予後（）との間に有意な相関はなかった。 年齢および個人および家族歴のような他の要因は、予後に影響を与えなかった（）。

(a)
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(b)
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(c)

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フィギュア2

Pfsのカプラン-マイヤー曲線。 （ａ）段階ｉ〜ＩＩＡ１および段階ＩＩＡ２〜ＩＶのためのＰＦＳ（）。 （ｂ）腫瘍サイズ＜６ ５ ４ ６＞４ｃｍおよび≧４ｃｍについてのＰＦＳ（）。 （ｃ）ＰＬＮ転移陽性および陰性患者のためのＰＦＳ（）。

危険因子を持っていた11人の患者の七つは、術後補助療法を受けました。 一人の患者はPR（術後放射線療法、中央値RP49.5Gy）を受け、2人の患者はNC+PR（neoadjuvant化学療法と術後放射線療法、中央値RP49.5Gy）を受け、4人の患者はPPBC+PR（術後プラチナムベースの化学療法と放射線療法、中央値PR49.5Gy）を受けた。 危険因子のない患者も術後補助療法を受け，いずれも術後化学療法を受けた。 化学療法レジメンは、各サイクルで1日目から3日目までパクリタキセルとシスプラチンまたはカルボプラチンであり、5または6サイクルは3週間間隔で投与された。 再発を有する4人の患者、膣切り株に二つ（50％）、骨盤および大動脈周囲リンパ節に二つ（50％）があった。 三つの危険因子を持っていた一人の患者は、手術の5ヶ月後に再発で死亡しました。

4. 議論

女性のCCACは、すべての子宮頸部腺癌の3％-10％を占めるまれな子宮頸部悪性腫瘍であり、臨床病理学的特徴、診断、治療、および予後に関する報告はほと このレトロスペクティブ研究では、我々はDESへの曝露なしで18人の患者の臨床的および病理組織学的特性を記述します。

比較分析では、DESに曝露されていない患者の平均年齢は47歳（31歳から64歳）であり、2人の患者のみが35歳未満であったことが示された。 Thomas et al. CCACの34例を1982年から2004年にかけて三つのセンターで収集し、患者の年齢の中央値は53歳であり、3人の患者だけが30歳未満であったことを示した。 我々の研究では、年齢の中央値は53歳（37歳から74歳の範囲）であり、ピーク発生率は45歳から55歳の間であり、その結果はThomas et al. およびＲｅｉｃｈ ｅ ｔ ａ ｌ． . したがって、原発性明細胞腺癌は、もはや若い女性だけに影響を与える病気ではないと考えています。 ポストDES時代には、CCACは主に閉経後の女性に発生します。

Pirog et al. 760子宮頸部腺癌の症例におけるHPV感染の発生率を報告し、明確な細胞型は20％で低いHPV有病率を有していた。 一つのケースは、一人の患者で同期浸潤性扁平上皮癌（SCC）とCCACを報告し、HPV18はSCCで検出されました。 しかし，ＣＣＡＣではＨＰＶは検出されなかった。 我々の研究では、HPV感染の発生率は11.1％（1/9）であり、CCACの病因がHPV感染に関連していない可能性があることを示している。 SCCの最も一般的な臨床症状は接触膣出血であり、CCACは不規則な膣出血であり、これは我々の報告（66.7％、）と一致している。 Reich et al. CCACの80％（I B-II b期の15例）が子宮頸管型であり、子宮頸部に深く侵入する傾向があり、33％（5/15）が子宮に侵入することが報告されている。 合計で、患者の76％がステージIIAよりも早く段階化された。 これらのデータは、子宮頸部のタイプが66.7％（12/18）で発見されたように、我々の研究と一致している、全厚さの子宮頸部浸潤は64で検出されました。7％（11/17）、子宮内膜/子宮体metastasisは25％（4/16）で観察され、患者の72.2％（13/18）はiia1期よりも早かった。 これらの特徴により頚部細胞診の検査のより低い肯定的な率を引き起こすかもしれません。 Thomas et al. CCAC患者（6/34）のわずか18％が異常なPap検査を持っていたことを報告しました。 しかし、患者の66.7％（4/6）は、我々の研究で異常なTCTテストを持っていました。 この不一致は，ほとんどの患者が婦人科検査中に明らかな病変を有していたためである可能性がある。 ＣＣＡＣに有効な腫ようマーカーはない。 Bender et al. 血清CA125（≧30U/mL）が有意に高度なFIGOステージ>IIA（）、大きな腫瘍サイズ>4cm（）、および陽性骨盤または大動脈周囲リンパ節（）に関連付けられていた子宮頸部腺癌（33％の73患者）の患者のための独立した予後マーカーであることを示した。 我々の研究では、3人の患者が陽性であった（CA125≤30≤/ml）。 そのうちの一つの患者はフォローアップに失われ、他の二つの患者は術後アジュバント療法後に陰性であった。 したがって、血清CA125レベルはCCACと関連している可能性がありますが、この知見を確認するためにはより多くの症例が必要です。

CCACは、SCCと比較して骨盤リンパ節または大動脈周囲リンパ節、子宮体、および髄膜metastasisのリスクが高い。 子宮頸がん患者の卵巣転移率は0.9％から2.2％の間であった。 しかし、卵巣metastasisの発生率は、SCCで0.4％から1.9％、ACで2.4％から9.2％の範囲で、異なる組織学的タイプで変化した。 注目すべきは、CCACの卵巣metastasisのための独立した危険因子は主に下記のものを含んでいます : (1)組織学(AC)、(2)年齢(>45歳)、(3)FIGOステージ(IB2-IIA,>4cm)、(4)深い間質浸潤(三分の二以上)、および(5)子宮metastasis。 ある患者は、両側卵管卵巣切除術を受けた16人の患者の右卵巣に転移を有していた。 興味深いことに、この患者では、組織学（AC）、年齢（47歳）、腫瘍サイズ（6cm）、FIGOステージ（IIA2）、全厚子宮頸部浸潤、および子宮内膜metastasisが認められた。 Vang et al. 女性の生殖器系（）における明細胞癌の分析は、免疫組織化学がCK7、CAM5に対して陽性であることを見出した。2、34ベータE12、CEA、Leu-M1、ビメンチン、bcl-2、p53、およびCA125.ER、およびHER-2/neuは、異なる程度に発現したが、CK20およびPRのための陰性であった。 我々の術後免疫組織化学的検査（）では、ナプシンA、CK7、CK（AE1/AE3）、およびPAX-8は陽性であり、P53、p16、ER、およびビメンチンは、PR、WT-1、P40、CDX2、AFP、CK20、GATA3、CgA、およびSyn 明細胞癌は、女性の生殖器系において同じ免疫表現型を有するようである。

CCACに関する臨床データは限られており、治療は主にACおよびSCCに基づいています。 手術は依然として早期ＣＣＡＣ患者（ＦＩＧＯステージｉ-Ｉ Ｉ）の主な治療であり，患者はしばしば大動脈周囲リンパ節郭清の有無にかかわらず根治的腹部子宮摘出術および骨盤リンパ節郭清を選択する。 Baalbergen et al. 根治手術を受けた初期のAC患者（FIGOステージI-II）は、放射線療法を受けた患者よりも優れていたことがわかった。 早期腺癌の患者は根治手術で治療し，ＭＲＩまたはＰＥＴ-Ｃ Ｔでリンパ節陽性の患者は放射線療法および化学療法で治療することが推奨される。 島田他 アジュバント放射線療法を受けている患者のうち、CCAC患者（24.6％）の再発率がSCC（10.5％）よりも高かったことを報告した（）。 ACはSCCよりも放射線療法に敏感ではないが、いくつかの研究は、術後補助放射線療法に対する危険因子が高い早期AC患者の応答を確認している。 Stehman et al. 高リスク因子を有するACおよび腺へん平上皮癌患者（ib期）は、SCC患者よりも術後補助放射線療法の恩恵を受ける可能性が高く、放射線療法との同時週

子宮頸がんの予後に関する大規模な研究（）では、早期（IB1-IIA）または進行期（IIB-IVA）のAC患者は、SCC（HR1.39および1.21）の患者よりも腫瘍で死亡する可能性が高 Reich et al. 早期CCAC患者の5年生存率は67％であり、非clear細胞癌では77％、SCCでは80％よりもわずかに悪かったが、差は有意ではなかったと報告された。 CCACのほとんどの患者は早期（FIGO I-II）で診断され、FIGO IからIIA CCACの患者の3年および5年生存PFSは、iib期からIVB CCACの患者よりも有意に良好であった。 私たちの研究とYang et al. 研究では、CCACの予後に影響を与える危険因子は、より大きな腫瘍サイズ（>4cm）、より高い腫瘍期（iia2-IV期）、PLN転移、および子宮内膜転移であることが確認された。 上記の危険因子を有する患者は、ＰＲ単独またはＰＰＢＣ＋ＰＲが危険因子を有する患者の合計生存時間に影響を与えない場合でも、手術後に補助治療（白金ベースの化学療法および放射線療法）を受けることを推奨する（）。 従って、より大きいサンプルおよびより長い臨床フォローアップの時間はこれらの洞察力を確認するように要求されます。

結論として、CCACはポストDES時代のより多くの高齢女性に影響を与え、その病因は高HPV感染とは無関係である可能性があります。 危険因子の高いＣＣＡＣ患者では手術が主な治療であり，補助放射線療法や化学放射線療法が有効である可能性がある。 私たちの研究は、中程度のサンプルサイズと限られた統計的能力を持つ遡及的研究でした。 将来の前向き研究は、CCACの臨床診断と治療のための参照を提供するためのより多くの情報につながるはずです。

データの入手可能性

本研究の結果を支持するために使用される臨床データは、患者のプライバシーを保護するために吉林大学第二病院の倫理委員会によ データは、機密データへのアクセスの基準を満たす研究者のために、対応する著者から入手可能です。

利益相反

著者らは、この論文の出版に関して利益相反はないと宣言している。

謝辞

この研究は、中国の国家キー R&Dプログラム（2016YFC1302900）および吉林省婦人科腫瘍標的療法研究室（20170622008JC）によって支持された。