“免疫担当者”患者におけるサイトメガロウイルス再活性化:科学的予防の呼びかけ

サイトメガロウイルス(CMV)は、免疫抑制患者においてよく知られている病原体であり、重症敗血症患者における潜在的な病原体として注目されています。 第一次伝染の後で、このbetaherpesvirusは根絶されませんが、ホストに一生の間伝染を確立します。 CMVは分散され、複数の末端器官で休眠状態になり、「潜伏」とも呼ばれる状態になり、後に免疫抑制および炎症を含む多くの異なる刺激によって再活性化 米国の人々のおよそ60%は6歳までにCMVに感染し、こうして大きい人口は再活性化のための”危険にさらされて”それらを作る潜伏ウイルスを抱く。

重大な病気、特に敗血症の間、CMVはこれらの潜伏感染した個体の30%以上で再活性化され、現在は4つの異なるグループによって独立して再現されている。 この敗血症性刺激の分子基盤は、敗血症およびCMV再活性化の動物モデルを組み合わせることによって評価されており、敗血症およびその炎症カスケードがCMV再活性化を引き起こす可能性があることを示している。 ジャーナルのこの問題では、von Müller et al. ウイルス活性の単純な疫学的文書化を超えて、これらの再活性化エピソードに寄与する、またはその結果として生じる重要な免疫学的事象を評価し始 この集団における再活性化は、敗血症性疾患、内因性ウイルス負荷、およびおそらく再活性化刺激の重症度からの基礎となる免疫妥協の重症度の結果 敗血症の重症患者は病気によって免疫不全であることが知られており、これは免疫抑制された個体に見られるように、免疫系の意図的な障害ではないが、この免疫不全がCMV再活性化を起こしやすいと推定されている。

この問題のデータは、nk細胞機能不全の形態におけるimmunocompromiseがウイルス再活性化の段階を設定する可能性があることを示唆している。 NK細胞活性は、急性感染後のウイルス制御および再活性化の制御にとって重要である。 敗血症を有するすべての患者は、NK細胞応答の抑制を示し、さらに、インターロイキン-2は、これらの患者でNK細胞機能を回復することができませんでした。 残念ながら、それはそれほど単純ではありませんでした。 すべての患者はNK細胞機能不全を有していたが、唯一の≥30％がウイルスを再活性化していた。

すべての患者が再活性化されたウイルスを持っていなかった理由は、再活性化への他の前述の貢献者、すなわち根底にあるウイルス負荷または刺激の強さにある可能性があります。 動物モデルを使用して、私の同僚と私だけでなく、他の研究者は、根本的なウイルス負荷が敗血症刺激（C.H.C.、未発表のデータ、および）と潜伏からウイルスを再活性化する能力に正比例していることを指摘しています。 さらに、再活性化刺激の位置（例えば、腹膜対血流）は、ウイルスを再活性化する能力に影響を及ぼす。 これらのパラメータのいずれも、von Müller et alでは説明されていませんでした。の現在のレポートまたは他の公開されたデータでは、しかし間違いなくこれらの要因は、個々のウイルス再活性化の傾向に貢献しています。 したがって、ＮＫ細胞機能不全がＣＭＶ再活性化の素因となる可能性は存在するが、さらなる研究を必要とするであろう。

これらの研究患者は自然免疫に明らかな欠陥があったが、ほとんどの臨床的に免疫抑制された患者とは異なり、T細胞機能を維持するように見えた。 データは、CMV再活性化を有するほとんどの患者は、CMVとブドウ球菌エンテロトキシンB（SEB）の両方にT細胞応答性を維持することを示唆した。 SEBに対するそれらのT細胞応答は、宿主免疫系においてよりグローバルに起こっていることの限られた表現であるかもしれないが、複数の抗原に対する機能的T細胞応答が無傷であるという事実は、T細胞障害が再活性化が起こるために必要ではないことを示唆している。 これは現在の思考からの重要な出発です。 ほとんどの現在のデータは、T細胞が潜伏の維持に主要な役割を果たすことを示唆している。 敗血症患者の大部分がCMVに対するT細胞応答の実装に成功したことは、ウイルス感染がこれらの患者で制御された理由を説明するが、潜伏を維持す

これらの再活性化エピソードは免疫系によって”制御”されているため、臨床的な結果ではないと主張するかもしれません。 確かに、言うことができる限り最高のように、再活性化を有する患者は、劇症CMV疾患で死亡しているようには見えません。 それにもかかわらず、これまでに発表された臨床研究は、これらの患者において驚くほど一貫した罹患率を実証している。 CMV再活性化を有する非免疫抑制批判的に病気の患者は、機械換気の持続時間の増加、長期入院を必要とし、生存を悪化させている可能性があります。 この状況証拠にもかかわらず、病原体または無実の傍観者としてCMVの再活性化を示す決定的な因果データが欠けています。 したがって、CMVは免疫抑制患者ではよく受け入れられている病原体であるが、CMVは非免疫抑制重症患者では病原体であるという懐疑論が残っている。

しかし、病原性の議論を支持するデータがある。 潜在的なCMVの1つの貯留層は肺であり、これは再活性化の一貫した部位である。 動物における最近の研究は、敗血症によって誘導される肺CMV再活性化が誇張された炎症応答を引き起こすことを示唆している—すなわち、発症時に強 この炎症反応は、再活性化されたマウスで肺線維症を引き起こすのに十分な実質的である。 ジャーナルのこの問題で提示されたデータは、この誇張された免疫応答を説明するのに役立つかもしれません。 無傷のＴ細胞機能の設定では，ＣＭＶ再活性化は実際にはＴ細胞障害を有するものよりも有害である可能性がある。 顕著な抗ウイルス性炎症反応の誘導は肺損傷をもたらす可能性があり、これは再活性化を経験する敗血症患者に見られる呼吸不全の長期期間を説

これは私たちにジレンマを残します: これらの患者と何をすべきか？ 非免疫抑制患者における感染/再活性化の治療を支持するデータはほとんどなく、事例データは、再活性化が確立された後、治療は罹患率の低下に効果がないことを示唆している。 さらに、von Müller et al.によるジャーナルの現在の問題に提示されたデータ。 ほとんどの再活性化のエピソードが療法なしで制御され、解決であることを提案して下さい。 前述のように、現在の動物データは、再活性化の発生、さらに重要なことに、これらの再活性化イベントに対する免疫応答が傷害を引き起こす可能性があ 幸いなことに、抗ウイルス予防は、再活性化およびその結果として生じる肺損傷の両方を予防するようである。 移植レシピエントからの臨床データを支持することはまた、予防戦略がCMV感染または再活性化に関連する罹患率を減少させるのに最も効果的であることを示唆している。 したがって、病原性を示唆する証拠はもはや無視されるべきではなく、まとめると、最も効果的な治療法はリスクのある人の予防であることを示唆

非移植患者におけるCMV再活性化の予防に関する研究は、少なくとも2つの理由から意図的かつ慎重に行う必要があります。 第一に、敗血症患者は、CMVに対して有効な私たちの最も病気と現在利用可能な抗ウイルス薬の一つであり、無害ではありません。 第二に、有効性のこの質問にアプローチし、うまくいけば科学的に答える必要があります。 「リスクのある」集団は慎重に定義する必要があり、現時点では敗血症および潜伏感染の患者を含める必要があります。 最も安全で効果的な治療戦略は、敗血症およびCMV再活性化の動物モデルを用いて定義されるべきである。 さらに、研究は、低レベルの抗原血症を有する患者が治療を必要とするかどうかを決定し、治療に対する応答を定義するのを助けるために、ウイルス量を監視する必要があるであろう。 この時点で、抗ウイルス療法が適切な科学的証拠なしに単にケアの標準になるならば、我々はCMV感染を治療する移植臨床医に降りかかったのと同じジ 適切に制御された予防試験が最初から行われていなかったため、CMV予防の有効性を確認するのに20年近くかかりました。

ウイルス負荷のモニタリングは、予防試験における治療に対する反応を判断する上で重要な役割を果たすため、モニタリングに関する最後のポイ Von Müller et alの作品。 この問題では、CMV抗原血症またはDNAemiaがCMV再活性化エピソードの検出のための最も敏感な方法ではないかもしれないという以前の観察をサポートしてい 彼らの研究では、von Müller et al. 再活性化のリスクがある敗血症および潜在的なCMVを有する患者の3つの異なる集団を定義している。 一つのグループは、検出不可能なpp65を持っていたし、おそらくCMV再活性化なしのものを表すCMV反応性T細胞の変化はありませんでした。 第二のグループは、その後、おそらくT細胞応答によって制限された検出可能なpp65抗原血症をもたらす再活性化を持っていた。 最後のグループは、pp65抗原血症のために陰性であったまだCMV特異的T細胞応答を開発しました。 このグループは多分検出可能なantigenemiaが起こった前に制御されるpp65antigenemiaまたはそのt細胞の応答の感受性のために検出を脱出した再活性化があった患者を表 免疫系がCMVに応答する活力は、通常、検出されたウイルス負荷に反比例することが以前に観察されている。 従って、ＣＭＶ再活性化の将来の研究には、著者らによって記載されたＣＭＶ特異的Ｔ細胞増殖の測定、またはＴ細胞応答を測定するためにＣｍｖ特異的四量体を

免疫抑制患者でよく知られている病原体であるCMVが、再活性化していない患者よりも悪化しているように見える重症患者のサブセットで再活性化していることは興味深い。 これは偶然の一致ですか？ そうではないかもしれません。 時間は”私たちのリビングルームの象”を認めるようになってきましたが、それは再活性化のリスクがある患者の抗ウイルス予防と慎重に設計された試験