低悪性度の全身性炎症を抑制するための手段としての運動

要約

心血管疾患を含む慢性非感染性疾患（Cncd）、結腸癌、乳癌、2型糖尿病などのいくつかの癌は、世界的に流行の割合に達している。 現在、低悪性度の慢性炎症が、ほとんどのCncdの病因における重要なプレーヤーであることが明らかになっている。 定期的な運動は、主にアテローム性動脈硬化症とインスリン抵抗性に対する保護によって、死亡のすべての原因に対する保護を提供することを考えると、我々は運動が抗炎症作用を誘導することによって、その有益な健康への影響のいくつかを発揮する可能性があることを示唆している。 最近、IL-6はボディの他の器官の効果を出す骨格筋繊維の引き締まることによって作り出され、解放されるcytokineとして定義される最初のmyokineとして導入され 骨格筋は内分泌器官であり，ミオカインは低悪性度炎症に関連するＣｎｃｄに対する有益な効果を仲介することに関与していることを示唆した。

1. はじめに

心血管疾患（主に心臓病および脳卒中）、いくつかの癌、慢性呼吸器疾患、および2型糖尿病を含む慢性非感染性疾患（Cncd）は、すべての国籍および階級の人々に影響を及ぼし、世界的に流行の割合に達している。

Cncdは死亡と障害の世界最大のシェアを占め、全世界の死亡者の約60%を占めている。 およそ、慢性疾患による死亡の80％は低所得国および中所得国で発生し、全世界での早死者の44％を占めています。 これらの疾患による死亡数は、感染症（HIV/AIDS、結核、マラリアを含む）、母体および周産期の状態、栄養不足の組み合わせによる死亡数の倍であると推定されている。

歴史的な観点からは、炎症は急性感染症のエピソードに対する自然な宿主反応と考えられてきたが、慢性炎症は慢性感染症の徴候と考えられてきた。 現在、低悪性度の慢性炎症が、ほとんどのNcdcの病因における重要なプレーヤーであることが明らかになっている。 アテローム性動脈硬化症の病因とインスリン抵抗性の重要な要因の両方で炎症の役割の増加の感謝がされています。 低悪性度の慢性炎症は、いくつかのサイトカインおよびC反応性タンパク質（CRP）の全身レベルの上昇を特徴とし、多くの研究では、一方では低悪性度の全身性炎症と、他方ではアテローム性動脈硬化症および2型糖尿病との関連が確認されている。

身体的不活動は、高血圧、高脂血症、糖尿病、肥満などの危険因子よりも、これらの慢性疾患の全原因死亡率の予測因子として強く同定されています。 さらに、規則的な身体活動は肥満の早期の死の独立者から保護するようである。

定期的な身体活動は、低悪性度の炎症に関連するさまざまな慢性疾患に対する保護を提供し、治療として有用である可能性があります。 心血管疾患、2型糖尿病、大腸がん、乳がんなどの疾患に対する定期的な運動の保護効果は、広範囲に検討されています。

最近の知見は、身体活動が抗炎症特性を有する多数のサイトカインの全身レベルの増加を誘導し、骨格筋が最近、サイトカイン（ミオカインとも呼ばれる）を産生し放出する内分泌器官として同定されていることを示している。

サイトカイン産生器官としての収縮筋の発見は新しいパラダイムを開き、骨格筋は内分泌器官であり、収縮によってミオカインの産生と放出を刺激し、代謝に影響を与え、組織や器官におけるサイトカイン産生を変化させる可能性がある。

2. 慢性低悪性度全身性炎症およびその結果

急性感染または外傷に応答して、サイトカインおよびサイトカイン阻害剤が増加する。 急性感染に関連して循環中に現れる初期のサイトカインは、TNF-、IL-1、IL-6、IL-1受容体アンタゴニスト（IL-1ra）、可溶性TNF-受容体（sTNF-R）、およびIL-10からなる。 急性期応答として知られている全身応答には、全身性炎症の感受性マーカーであることが知られているC反応性タンパク質（CRP）などの多数の肝細胞由来 この応答は、サイトカインＴＮＦ−、ＩＬ−１、およびＩＬ−６の実験動物またはヒトへの注射によって模倣することができる。 慢性低悪性度の全身性炎症は、炎症誘発性および抗炎症性サイトカイン、天然に存在するサイトカイン拮抗薬、および急性期反応性C反応性タンパク質（CRP）の全身濃度の2-3倍の上昇によって特徴付けられている。 後者の場合，サイトカイン産生に対する刺激は知られていないが，慢性低悪性度全身性炎症におけるＴＮＦの起源は主に脂肪組織であると考えられる。

2型糖尿病、肥満、および心血管疾患は、低悪性度の全身性炎症の状態に関連している。 急性期の反応物の変化は急性感染症のものよりもはるかに小さいという事実にもかかわらず、低悪性度の炎症の慢性性は、年齢の増加、喫煙および肥満などの生活習慣因子、心血管疾患および2型糖尿病のリスクの増加と強く関連している。 IL-6およびTNF-の血しょう集中は複数の調査の心筋梗塞の危険を予測するために示されCRPは低密度のリポ蛋白質のコレステロール値より心循環器病のための特に強い独立した危険率として浮上しました。

3. TNF

の直接的な代謝的役割は、インスリンシグナル伝達に対するTNF-の直接的な効果を介して、tnf-が代謝症候群において直接的な役割を果たすことを示唆している。 糖尿病患者は骨格筋および血漿中でTNF-の高い発現を示し、TNF-を産生する脂肪組織が循環するTNF-の主な供給源である可能性が高い。

したがって、多くの研究は、上昇したTNF-はインスリン抵抗性に関連する病理学的状態に二次的ではなく、tnf-はグルコース代謝において直接的な病原性 IL-6を含む複数の交絡因子の調整後、高血漿TNF濃度はインスリン抵抗性と関連している。

培養細胞では、tnf-インスリン受容体substrate-1（IRS-1）のセリンリン酸化を増加させることによりインスリン抵抗性を誘導し、その後IRS-1をインスリン受容体チロシネキナーゼ活性の阻害剤に変換する。

tnf-は、培養細胞においてS6KおよびERK-1/2の直接的な（インスリン非依存性の）効果を有することが示されている。

さらに、in vivoでのヒトにおけるインスリン抵抗性におけるTNF-の直接的な役割の証拠が得られている。 健康なヒトにTNF-を注入したとき、我々はTNF-内因性グルコース産生に影響を与えることなく、骨格筋におけるインスリン抵抗性を誘導することがわかった。 TNF-直接インスリンシグナル伝達を変更することにより、グルコースの取り込みと代謝を損ないました。 TNF-α注入は、p70S6キナーゼ、細胞外シグナル調節キナーゼ-1/2、およびc-Jun NH（2）のリン酸化を増加させた-末端キナーゼ、増加したセリンとインスリン受容体基質-1の減少チロシンのリン酸化と付随する。 これらのシグナル伝達効果は、Akt基板160、glut4転座とグルコース取り込みを調節するカノニカルインスリンシグナル伝達カスケードで同定された最も近 従って、TNFアルファの余分な集中は否定的に人間のインシュリンの信号を送ることおよび全身のブドウ糖の通風管を調整します。

さらに、TNF-α注入は、全身脂肪分解を40％増加させ、FFAクリアランスを同時に増加させるが、骨格筋FFA取り込み、放出、または酸化に変化はないことが最近実証された。

糖代謝と脂肪代謝の両方に対するTNFの効果に関する知見は、低悪性度の全身性炎症とメタボリックシンドロームとの間の直接的な分子リンクを提

4. IL-6

の直接的な代謝的役割IL-6に関しては、インスリン抵抗性におけるその役割は非常に議論の余地があります。 ヒトでは、循環IL-6レベルはインスリン抵抗性と関連していてもいなくてもよい。

安静時の健康なヒトへの組換えヒト（rh）IL-6の注入は、全身、下肢、または皮下脂肪組織のグルコース取り込みまたは内因性グルコース産生を損なわない。 糖尿病患者がrhIL-6注入を与えられたとき、インスリンの血漿濃度は、IL-6がインスリン感受性を強化したことを示す、年齢とBMI（ボディマス指数）一致した健康なコントロールのそれに匹敵するレベルに減少した。

In vitro研究では、IL-6が単離された3T3-L1脂肪細胞およびマウスにおいてインスリン抵抗性を誘導できることが実証されている。 しかし、後者の研究に適用されたIL-6用量は、生理学的に上であり、したがっておそらくヒト生理学には関連しない。 興味深いことに、IL-6ノックアウトマウスは、IL-6によって戻される耐糖能障害を開発しています。 したがって、蓄積データは、IL-6は筋細胞におけるグルコース取り込みを強化することを示唆している。

多くの研究により、IL-6は脂肪分解と脂肪酸化を促進することが示されています。 この考えと一致して、Wallenius et al. 2002年、IL-6欠損マウスが成熟発症肥満とインスリン抵抗性を開発したことを示した。 さらに、マウスをIL-6で処理した場合、IL-6ノックアウトでは体脂肪量が有意に減少したが、野生型マウスでは有意に減少しなかった。 最近、我々は、IL-6は、健康なヒトにおける高インスリン血症の優生血クランプ中に内因性グルコース産生の抑制に影響を与えることなく、グルコース注入速度とグルコース酸化を増加させたことを実証した。 IL-6の生理学的な集中を得る健康な人間へのrhIL-6の注入はカテコールアミン、グルカゴン、インシュリン、または健康な個人、また2型糖尿病の患者の悪影響のhypertriacylglyceridemiaか変更の非存在下で脂肪分解を高めました。 これらの知見は、IL-6単独で著しく脂肪分解と脂肪酸化の両方を増加させることを示す細胞培養実験とともに、新規脂肪分解因子としてIL-6を同定

まとめると、ヒトにおけるin vivo研究では、IL-6がメタボリックシンドロームの直接的なプレーヤーであるという証拠はほとんど、あるいはまったくないこ

5. 注目すべきは、ＴＮＦ／ＩＬ−６相互作用＜８ ７ ９ ５＞＜９ ２ ０＞であるが、ＴＮＦ−およびＩＬ−６の両方が脂肪分解を誘導することが知られているが、ＩＬ−６のみが脂肪酸化を誘導す TNFとIL-6の異なる生物学的プロファイルを考えると、TNF-がIL-6放出を引き起こす可能性があることを考えると、実際には代謝症候群の背後にある”ドライバー”であり、局所的に産生されるTNF-がIL-6の全身レベルを増加させるとの説がある。

6. 運動に対するサイトカイン応答

急性の身体活動の発作には、多くの点で感染および敗血症によって誘発されるものと類似した応答が伴うが、重度の感染によって誘発されるものと運動に対するサイトカイン応答にはいくつかの重要な違いがある。 サイトカイン応答に関する運動と敗血症の顕著な違いは、古典的な炎症性サイトカイン、TNF-およびIL-1は、一般に運動とともに増加しないことである。

通常、IL-6は運動中に循環中に存在する最初のサイトカインであり、循環中のIL-6の出現ははるかに顕著であり、その出現は他のサイトカインの出現に先行する。 循環IL-6のレベルは、運動に応答して指数関数的に（最大100倍）増加し、運動後の期間に低下する。

をまとめると、運動は主にIL-6の増加を引き起こし、続いてIL-1raおよびIL-10の増加を引き起こす。 運動に対するIL-6応答は最近見直されている。 筋肉損傷のない運動後のIL-6の循環レベルの顕著な増加は、非常に一貫した所見であった。 血漿IL-6が増加する大きさは、運動持続時間、強度、および機械的作業に関与する筋肉量に関連する。

7. IL-6

インターロイキン-6の抗炎症効果は、ほとんどの場合、炎症性サイトカインとして分類されますが、データはまた、IL-6およびIL-6調節された急性期

多くの研究により、働く筋肉がIL-6を産生することが実証されています。 従って人間およびラットの練習の前後に得られた筋肉バイオプシーは骨格筋の運動の100倍の増加まで休息筋肉の少しだけIL-6mRNAを、示します。 さらに、ＩＬ−６タンパク質が収縮筋線維中で発現され、ＩＬ−６が運動中に骨格筋から放出されることが実証されている。 データは、IL-6がTNF-およびIL-1産生に対して阻害効果を発揮することを示唆している。 IL-6は、培養ヒト単球とヒト単球ラインU937の両方でリポ多糖（LPS）誘導TNF産生を阻害し、TNFのレベルは-著しくIL-6を循環することを示す、抗IL-6処理マウスとIL-6欠損ノックアウトマウスで上昇しているTNFレベルの調節に関与している。 さらに、rhIL-6注入は、健康なヒトにおけるTNFの循環レベルのエンドトキシン誘発性の増加を阻害する。 さらに、IL-6は可溶性TNF受容体の放出を刺激するが、IL-1およびTNF-は刺激せず、肝細胞由来の急性期タンパク質の一次誘導因子であると思われ、その多くは抗炎症性を有する。

運動誘発性血漿IL-6レベルの増加に続いて、IL-1raやIL-10などの周知の抗炎症性サイトカインの循環レベルが増加した。

IL-6は代謝性疾患の患者で血漿IL-6がしばしば上昇することが観察されたため、インスリン抵抗性を促進することが示唆されている。

単純な生理学的観点からは、運動直後にインスリン感受性が増強されると、働く筋肉がインスリンシグナル伝達を阻害する因子を放出することは逆説的であると思われる。

8. 運動の抗炎症効果

定期的な運動には抗炎症効果があることが多くの研究で示唆されています。 横断的研究は、健常者、高齢者、および間欠性跛行患者における身体的不活動と低悪性度の全身性炎症との関連を示している。 さらに、定期的な訓練がCRPレベルの低下を誘導するという縦断的研究における発見は、身体活動がそのようなものとして全身性の低悪性度炎症を抑制し得ることを示唆している。

急性運動が真の抗炎症反応を誘導するかどうかを研究するために、エンドトキシン投与前に安静または運動のいずれかに無作為化されていた健康なボランティアに低用量の大腸菌エンドトキシンを注射する”低悪性度炎症”のモデルが確立された。 安静時の被験者では、エンドトキシンは、TNF-の循環レベルの2-3倍の増加を誘導した。 対照的に、被験者はエルゴメーターサイクルの3時間を行い、2.5時間でエンドトキシンボーラスを受けたとき、TNF応答は完全に鈍化した。 さらに、運動の効果は、IL-6の注入によって模倣することができ、IL-6が運動の抗炎症効果を仲介することに関与し得ることを示唆している。

9. 結論

定期的な運動は、慢性低悪性度の全身性炎症に関連する疾患から保護します。 筋収縮誘発因子、いわゆるミオカインは、運動の健康有益な効果を仲介することに関与し、心血管疾患、いくつかの癌、および2型糖尿病を含むCNCDsに対する保護に重要な役割を果たしている可能性がある。 特に、運動の長期効果は、筋肉由来のＩＬ−６によって部分的に媒介される、急性の運動の発作によって誘発される抗炎症応答にある程度帰することが 可能性は、規則的な練習と、練習の激しい一続きの炎症抑制の効果がchronicsystemic低悪性度の発火から保護し、それによりインシュリン抵抗性およびアテローム性動脈硬化の開発に対して保護を提供すること存在するが、練習の激しい効果と長期利点間のそのようなリンクはまだ証明されていない。 アテローム性動脈硬化プロセスが炎症を特徴とすることを考えると、アテローム性動脈硬化症に対する保護を提供する定期的な運動は、間接的に血管性炎症、ひいては全身性の低悪性度炎症に対する保護を提供するという別の説明であろう。

謝辞

炎症および代謝センター（CIM）は、デンマーク国立研究財団（no.02-512-55）からの助成金によってサポートされています。 著者の研究は、デンマーク医学研究評議会と欧州共同体委員会（契約番号）によってさらに支援されました。 LSHM-CT-2004-005272EXGENESIS)。 コペンハーゲン筋肉研究センターは、デンマークの首都地域とコペンハーゲン大学からの助成金によってサポートされています。