要約
心不全は、先進国で最も一般的な慢性疾患の一つである。 これは、臨床的悪化および有意な罹患率および死亡率につながる可能性のある複数のシステムの神経ホルモン活性化を特徴とする。 この点で、低ナトリウム血症は、低浸透圧および容積過負荷にもかかわらず、不適切で継続的なバソプレシン活性によるものである。 低ナトリウム血症はまた容積の積み過ぎを管理する試みの利尿の使用が原因です。 低ナトリウム血症が起こるとき、それは心不全の重大度のマーカーで、高められた死亡率の患者を識別します。 特定のバソプレシン受容体きっ抗薬の最近の導入は、これらの病態生理学的障害に標的とされた薬理学的アプローチを提供しています。 これまでのところ、バソプレシン受容体拮抗薬を用いた臨床試験では、遊離水排泄の増加、血清ナトリウムの改善、呼吸困難の適度な改善が示されているが、死亡率の改善は示されていない。 慢性および代償不全の両方の心不全の治療におけるそれらの特定の役割を決定するために、これらの薬剤を用いた継続的な臨床試験が必要である。
1. はじめに
心不全（HF）はますます一般的な状態であり、最近のアメリカのデータでは、男女ともに5人に1人の生涯リスクが明らかになっており、現在5万人を超える患者が罹患している。 一般的であることに加えて、HFに起因する罹患率と死亡率は、1.1万人以上の病院の退院と1の8死亡証明書で2006年に心不全に言及して上昇し続けてい HFは診断後年間20％の年間死亡率を有し、2009年の米国の経済的負担は372億ドルであった。
HFは主に心肺症状を示すが、この患者集団では低ナトリウム血症が非常に一般的である。 実際、低ナトリウム血症（血清ナトリウム<1342-136mmol/Lとして可変的に定義される）は、HFで病院に入院した患者の20％以上に存在する。 それは一般的な発生であるだけでなく、HF集団における死亡率の増加のマーカーであることが繰り返し示されている。
本論文で説明するように、不適応性の神経ホルモンおよび腎臓の変化ならびにHFの利尿治療の両方が低ナトリウム血症の発症に寄与する。 特に、下垂体後葉ホルモンのバソプレシンは、腎水分保持および低ナトリウム血症を引き起こす。 このように、最近開発されたバソプレシン拮抗薬は、HFにおける低ナトリウム血症の管理のための魅力的なターゲットを提示します。
2. 水処理の生理学
HFにおける低ナトリウム血症の病態生理を理解するためには、腎塩および水処理の基本的な生理学を理解することが重要です。 心因性多飲症および低食溶質摂取を除いて、本質的に真の低ナトリウム血症のすべての症例は、尿を最大限に希釈することができないことを表す。 正常な腎機能の存在下では、この障害は、バソプレシン（AVP）の作用に最も頻繁に関連する。
AVPは視床下部の視床上（SON）および傍室核で合成されたホルモンであり、下垂体後葉から放出される。 その効果は複数であり、罹患した受容体に関連している（表1）。 腎臓の髄質のV2受容器の活発化が収集管によって自由な水再吸収をもたらす間、V1Aの受容器への結合は管の平滑筋の収縮をもたらします。 皮質収集管細胞の基底外側膜上に位置するV2受容体への結合は、アクアポリン2（aqp-2）mRNAレベルの増加およびaqp-2の頂端膜への転座につながる。 これは管状の透水性を高め、水が自由な水の純再吸収に終ってtubuleから髄質のinterstitiumに（集中勾配の下で）動くようにします。 この水の動きは受動的であり、高張性腎髄質に依存しており、その生成はヘンレの上昇ループ内のNKCC（ナトリウム-カリウム-2塩化物）チャネルの活性に部分的に依存している。 AVPの活動の不在は（糖尿病の尿崩症のような）大量の希薄な尿の損失の原因となります。
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ＡＶＰ放出は、浸透圧および心拍出量および血管内容積刺激の両方によって媒介される。 SONに存在する浸透圧受容体は、血清浸透圧の1％の変動に応答してAVPリリースの変化を示す血清浸透圧の変化に非常に敏感です。 この感受性はおよそ280mOsm/KgのAVP解放のための境界と堅く制御された血清の浸透圧を保つのに役立つ。 AVP放出のための非浸透性刺激は、心拍出量、血管内血液量、または血圧の低下からなる。 これらの刺激は、高（大動脈弓および頸動脈洞）および低（左心房）圧力圧受容器を介して媒介され、任意の所与の浸透圧刺激に対するＡＶＰの分泌を増強する。 実際には、AVPは減らされた血管内容積、心拍出量または血圧が検出されるときより低い血しょう浸透圧で解放されます。
最近、AVPはチアジド感受性Na(+)-Cl(-)共輸送体(NCC)の強力かつ独立したレギュレータであることが示されています。 この作用はV2受容体を介して媒介され、その臨床効果はまだ明らかではないが、ナトリウムおよび水の取り扱いにAVPを関与させる。
3. 心不全における低ナトリウム血症の病態生理
正常な生理学的状態では、血清浸透圧の変化がAVP放出の主要なコントロールとして役立つ。 しかしながら、ＡＶＰ放出の非浸透性刺激をもたらす条件では、これらの刺激が優先され、その結果、より低い血清浸透圧の受容が生じる。 そのようなものは、したがって、低ナトリウム血症につながる、浸透圧の低下にもかかわらず、心拍出量の減少は、継続的な放出AVPにつながるHFの場合で 複数の研究では、血清浸透圧の低下にさらされたときに不十分な阻害を伴うHFリードにおけるAVPのレベルの増加が示されている。 実際に、左心室機能不全（ＳＯＬＶＤ）の研究におけるデータは、Ｈ Ｆ症状の悪化を伴うＡＶＰレベルの漸進的な漸進的増加を示す。 また、HF患者では、SONにおけるAVP陽性ニューロンの密度が30％も増加することが示されている。
他の多くの神経ホルモン異常は、腎ナトリウム（Na）および水処理の異常に寄与する。 大動脈弓、頸動脈洞および求心性腎細動脈における圧受容器によって検出された動脈の過充填（心拍出量の減少から）は、交感神経系（SNS）およびレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系（RAAS）の活性化をもたらす。 これらのシステムの活性化は、HF患者における全身灌流圧を維持するように作用するが、それは複数のネフロンセグメントにおけるavid Naおよび保水 Naおよび水のこの積み過ぎはこうしてNaおよび水保持の周期を永続させる心機能を悪化させるかもしれません。 さらに、アンジオテンシンIIは喉の渇きの強力な阻害剤であり、遊離水の摂取量の増加および低ナトリウム血症の悪化につながる可能性がある。
糸球体濾過率の低下はHF患者では一般的であり、最終的には水およびNa排泄能力の低下につながる可能性がある。 利尿薬を投与されている患者では、濾過されたNa負荷がGFRの低下と並行して減少することが示されている。 これらの患者の塩の取入口が容積の積み過ぎおよびHFを悪化させる間、高められた自由な水取入口のhyponatremiaを悪化させる危険がある状態にまたあります。
hfの治療の主力であるが、利尿薬はまた、低ナトリウム血症を引き起こす可能性がある。 これらの薬剤はそれによりうっ血性の徴候を軽減し、理論的に心臓contractilityを最大限に活用するのを助けるNaおよび水排泄物を高めます。 それらの広範な使用にもかかわらず、利尿薬はHF患者の生存を改善することが示されていないことに注意することは興味深い。 利尿薬は、左心室機能が低下した症候性患者の85-100％および16-35％の無症候性患者に処方される。 ループ利尿薬は、最も一般的に利用される利尿薬であり、ヘンレの厚い上昇ループ内のNKCCチャネルを阻害することにより、その塩消耗効果を発揮する。 HFで頻繁に使用される他のdiureticsはthiazideのdiureticsおよびspironolactoneを含んでいます。 チアジドは遠位の複雑な尿細管におけるＮ ａ-Ｃ ｌ共輸送体を阻害し，スピロノラクトンは皮質収集管の主細胞におけるミネラルコルチコイド受容体の活性化を防止する。 これらの3つのクラスの、ループdiureticsはNaおよび水排泄物の最も有効な増加を提供し、こうして容積の積み過ぎの状態の処置の重要な代理店です。
一般集団では、利尿誘発性低ナトリウム血症が非常に一般的であり、チアジドが重度の低ナトリウム血症の63％を占め、ループ利尿薬が6％、スピロノラクトンが1％を占めている。 チアジド系利尿薬による低ナトリウム血症の発生率は、高齢者では11％と高い可能性があります。 いくつかの機能は、低ナトリウム血症に寄与する可能性があります: （1）利尿誘発体積収縮に二次的なAVP放出の刺激、（2）血管内体積収縮からGFRの減少、（3）遠位セグメントにおけるNa吸収との干渉による尿希釈能力の阻害、（4）低カリウム血症は、Naの細胞内シフトを誘導した。 遠位ネフロンにおけるチアジド効果は，低ナトリウム血症との関連を説明した。 逆に、ループ利尿薬は、高張髄質間質を維持するのに役立つNKCC co-transporterに対する効果によって低ナトリウム血症を引き起こすことから免れることができる。 従ってこの区域の等張性の減少はaqp-2チャネルによって細管から自由な水動きのための勾配を減らし、thiazidesと比べてhyponatremiaの危険を減すかもしれません。
髄質濃度勾配の崩壊により、ループ利尿薬は実際には低ナトリウム血症患者のNaの増加につながる可能性がある。 しかし、濃度勾配の不完全な改善がある場合、ループ利尿薬の投与は依然として低ナトリウム血症を引き起こす可能性がある。 これは、遠位Ｎ Ａ送達の増加により、ＡＶＰ分泌の周知の刺激剤であるアンジオテンシンＩＩを増加させることによるＲＡＡＳのさらなる刺激に関連する可能性が
4. 心不全における低ナトリウム血症の疫学
HF患者の神経ホルモン変化の数を考えると、低ナトリウム血症がこの集団で非常に一般的であること Ａｖｐレベルの増加に関連して、ＲＡＡＳおよびＳＮＳの活性化によるＮ Ａおよび保水およびＧＦＲの減少により、低張性流体の継続的な摂取は低ナトリウム血症を引き起こ HFと診断されて入院したすべての患者のうち、18-27％が入院時に低ナトリウム血症（Na<135mmol/L）を有する。
低ナトリウム血症が一般的であるだけでなく、HF患者の罹患率と死亡率の増加の強力なマーカーでもあります。 リーとパッカーは、30の臨床的、血行力学的、および生化学的変数と重度のHFを有する203の連続した患者における生存との関連を分析した。 心血管死亡率の最も強力な予測因子は、前処理血清Naであり、低ナトリウム血症患者は、正常血清Na（164対373日）の患者よりも実質的に短い生存中央値を有 同様に、慢性心不全（OPTIME-CHF）の悪化のための静脈内のMilrinoneの前向き試験の結果では、病院および60日の死亡率の両方が最も低い入院血清Naの患者のために最 心不全（OPTIMIZE-HF）レジストリを有する入院患者における救命治療を開始するための組織化されたプログラムでは、低ナトリウム血症の患者は、有意に高い この研究では、入院時の血清Naの3ミリモル/L減少が140ミリモル/Lを下回るごとに、入院死亡率およびフォローアップ死亡率のリスクは、それぞれ19.5％お 最近では、Hf患者における持続的な低ナトリウム血症の重要性は、うっ血性心不全および肺動脈カテーテル法Effectivenes（ESCAPE）の評価研究に登録された患者のコホート 本研究における低ナトリウム血症は、共変量調整後のより高い6ヶ月の死亡率と関連していた（ハザード比（HR）、血清Naの各3ミリモル/Lの減少、1.23;95％信頼区間（CI）、1.05-1.43;）。 ベースライン変数と臨床応答を制御した後、持続的な低ナトリウム血症の患者は、正常ナトリウム血症患者と比較して、全死因死亡率（31％対16％、HR、1.82;）、HF再入院（62％対43％、HR、1.52;）、および死亡または再入院（73％対50％、HR、1.54;）のリスクが高かった。
この死亡率の増加が低ナトリウム血症に直接関係しているのか、それともナトリウム異常がより深刻な基礎疾患のマーカーであるのかは不明である。 これは、より高いレベルのＡＶＰを伴うＲＡＡＳおよびＳＮＳのより大きな活性化を反映しており、死亡率の増加をもたらす可能性がある。 実際はhyponatremiaの患者にカテコールアミン、レニン、アンジオテンシン、アルドステロンおよびAVPのより高い循環のレベルがあることが示されていました。 低ナトリウム血症の存在は利尿管理の点では選択を限り、可能性としては死亡率の相違の原因となるHF療法を変えることができることまた実行可 さらに、利尿の使用と関連付けられるhyponatremiaは死亡率を高めることができるhypokalemiaおよびhypomagnesemiaのような多数の他の新陳代謝の異常と一緒に伴われるかもしれま さらに、重度の低ナトリウム血症およびその矯正は、それぞれ脳浮腫および浸透圧脱髄症候群につながり、どちらも高い罹患率および死亡率に関連
5. 心不全における低ナトリウム血症の管理
心不全における低ナトリウム血症の管理には、心機能の最適化（体積過負荷の予防および神経ホルモン遮断を含む）、腎機能の保存、適切な水分摂取の維持などの多面的なアプローチが必要である。 さらに、比較的新しく開発されたバソプレシン拮抗薬は、潜在的にHFの低ナトリウム血症に対処するための魅力的な治療戦略を提供します。 低ナトリウム血症の患者で最も重要なのは、いずれかの方向の急速な変化が悲惨な結果をもたらす可能性があるため、血清Naレベルの適切な監視を確実にすることです。
5.1. 心機能の最適化
HFにおける低ナトリウム血症の管理の単純化された見解は、適切な心拍出量を確保することである可能性があります。 理想的には、これは圧受容器の刺激を減少させ、ＳＮＳおよびＲＡＡＳの活性化を減少させ、その結果、ｎ Ａおよび水に対する腎臓の結合活性が低下し、ＡＶＰのレベルが低
HFの詳細な管理は本稿の範囲を超えていますが、Β遮断薬（BB）およびアンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEi）またはアンジオテンシン受容体遮断薬（ARB）によるSNSおよびRAASの阻害は、慢性HF管理の基礎となっています。 これらの薬剤は、神経ホルモン活性化の不適応サイクルを破り、複数のメカニズムを介して心機能の改善された保存につながる。 それらはまた心拍出量の改善を促進する左心室のafterloadの減少をもたらします。 さらに、spironolactoneまたはeplerenoneによるアルドステロン作用の遮断は、ニューヨーク心臓協会（NYHA）クラスIIIおよびIV HF患者の入院および死亡率を減少させる。 HFの激しいexacerbationsの患者では、ACEiおよび硝酸塩とのafterloadの減少および肯定的な変力性の代理店の利用が心拍出量をこうしてhyponatremic患者のNaのレベルを増加する
前述したように、利尿薬はHF治療の主力であり、血清Naレベルに複雑な影響を与えます。 Naおよび水損失の増加はうっ血性症状を緩和し、特に後負荷の減少および異方性の増加と組み合わせて、容積過負荷患者の心拍出量を改善すること これは通常ループdiuretics、かループおよびthiazideのdiureticsの組合せと達成され、hyponatremic患者の高められたNaのレベルをもたらすことができます。 しかし、過剰な利尿は、血液量減少、ＳＮＳおよびＲＡＡＳの活性化、および腎機能の低下をもたらすことに注意することが重要である。 この効果は心機能を悪化させ、高められたAVP解放からのhyponatremiaに終って扱う損なわれた腎臓Naおよび水をもたらすことができます。 さらに、フロセミドの単一のボーラスは、血漿レニン活性、ノルエピネフリン、およびAVPの増加に関連しており、左心室充填圧力の増加および脳卒中容積の フロセミドに対するこの応答は、HF患者にとって潜在的に有害である。
利尿剤の使用は、HFの慢性および急性増悪の両方において死亡率の増加と関連している。 しかし、原因と結果の関係を描写することは困難であり、その有効性の証拠が不足しているにもかかわらず、利尿薬は近い将来、HF管理の重要な構成要素 HFの複雑な生理学が原因で、血清Naに対するループdiureticsの効果は正確に予測しにくい場合もあります従って血清Naの頻繁な監視を非常に重要にさせます。 さらに、非カリウム温存利尿薬は、有意な低カリウム血症、低マグネシウム血症、および腎機能の低下をもたらす可能性がある。 従ってこれらの代理店を使用するときこれらの変数の十分な監視を保障することは賢明です。
5.2. 腎機能の保存
腎機能障害を有する患者は、Naおよび水排泄能力が低下し、低ナトリウム血症を発症するリスクが増加する。 血圧制御を含む正常な腎臓機能を維持するための努力はnephrotoxic薬物および対照の染料の使用を制限し、余分なdiuresisを避けることはhyponatremiaの危険を限るのを助 適切なNaと水のバランスを維持するのに十分な腎機能が乏しい患者では、腎補充療法（血液透析または腹膜透析）は、過剰なNaと水を除去し、正常なナトリ
5.3. 適切な水分摂取量の維持
高レベルの循環AVPでは、HF患者は余分な食事を含まない水を排泄する能力が限られています。 したがって、低ナトリウム血症を有するHF患者は、食事の水分摂取を制限すべきであることになる。 必要な制限の程度は、患者特異的であり、各患者における神経ホルモン活性化の程度によって決定される。 繰り返しになりますが、頻繁なモニタリングは、介入に応答して血清Naの適切な上昇を確実にするのに役立ちます。
5.4. バソプレシン拮抗薬
遊離保水および低ナトリウム血症の発症におけるAVPの主要な役割を考えると、AVP作用の拮抗は低ナトリウム血症HF患者における合理的な治療選択肢のように思われる。 バソプレシンはまた、血管収縮および心筋細胞肥大をもたらすので、その作用を遮断することは、HFにおいてさらに有益な効果を有する可能性があ
このような薬物の数が開発されており、V2受容体またはV2またはV1a受容体の組み合わせのいずれかを選択的に標的とする。 これらの薬剤はaquaresisと名づけられる腎臓の自由な水損失の選択的な損失をもたらします。 今日まで、HFにおける昇圧拮抗薬の使用による死亡率の低下を示した研究はない。
動物およびヒトにおける前臨床試験では、V2受容体アンタゴニストの投与は遊離水排泄の増加をもたらし、Na損失の増加はほとんどなく、RAASの代償的活性化はないことが示された。 これらの肯定的な結果は、HF患者におけるこれらの薬剤の多くの臨床試験につながっている。
標準的なHF療法を受け続けた254人のNYHAクラスIIIまたはIV外来患者において、トルバプタンをプラセボと比較した。 患者は、合計25日間、トルバプタン（30、45、または60mg/日）またはプラセボの3回の経口投与のいずれかを受けた。 トルバプタンで治療されたすべての患者は血清Naの増加を有していたが、ベースラインを有する28％は低ナトリウム血症が最大の上昇を有していた。 低ナトリウム血症を有するトルバプタン治療患者の80％は、プラセボを受けている患者の40％と比較して、1日目に血清Naの正常化を有していた。 これらの患者はまた、HF症状の改善を伴う体重の有意な減少を有していた。 319人の患者における同様の研究では、60日間の標準的なHF治療に加えて、3つのトルバプタン用量（30、60、または90mg）またはプラセボの1人に患者を無作為化した。 Tolvaptan群の患者は、血清Naのわずかな増加を有していた; Naの最も大きい上昇はベースラインhyponatremiaの患者の21.3%で見られました。 トルバプタン治療患者はまた、心拍数、血圧、腎機能、または低カリウム血症の発症に変化がなく、24時間（最高用量群では中央値2.05Kg）で体重が有意に減少し
4133人の患者を対象としたより大きな研究では、急性代償不全HFを入院した患者の短期転帰と長期転帰の両方が評価されました。 患者は、標準的なHFケアに加えて、トルバプタン30mg/日またはプラセボを受けるために無作為化された。 7日間での短期的な転帰は、グローバルな臨床状態の主要な転帰に差を明らかにしなかった。 しかし、以前の研究と同様に、トルバプタン群は体重および呼吸困難を有意に減少させた。 注目すべきことに、トルバプタンによる治療はまた、喉の渇き、多尿、および高ナトリウム血症（1.4％対0％）の有意な増加をもたらした。 平均9.9ヶ月にわたる長期フォローアップ試験では、全死因死亡率、心血管死亡率、またはHF入院率にグループ間で差はなかった。 呼吸困難および血清Naの改善は、短期間の試験で見られたものと同様の副作用を伴って追跡中に維持された。 ベースライン低ナトリウム血症の患者の8％のサブグループ分析では、血清Naがそれぞれトルバプタン群およびプラセボ群で5.5mmol/Lおよび1.8mmol/L増
別のV2受容体拮抗薬であるリキシバプタンを投与された安定したHF患者では、尿量と血清ナトリウムの増加の同様の短期的な結果が見られた。 薬剤の上昇の単一の線量は使用され、尿の出力の線量依存した増加を作り出しましたが、この代理店との長期結果は出版されませんでした。
V2受容体に加えてV1A受容体の拮抗作用には、AVPを介した平滑筋収縮を阻害することによって後負荷を減少させるという理論上の利点が Conivaptanはhypervolemic hyponatremiaの処置のためのFDAの承認の1つのそのような代理店です。 無作為化、二重盲検、プラセボ対照、多施設試験では、低ナトリウム血症を有する84人の患者は、標準的なHF治療に加えて、1の2用量のコニバプタン（20mgボーラス、96時間の40または80mg/日の注入）またはプラセボを受けるために無作為化された。 両用量のコニバプタンは血清Ｎ Ａの有意な増加と関連していた。 Naレベルは6mmol/L増加したか、または4日目までに40mg/日用量の69％および88.5％で80mg/日用量の4％で正常化したが、プラセボ群の20.7％のみがこの目標を達成
HF患者におけるコニバプタンに関するいくつかの研究では、V2受容体拮抗薬を有する患者と同様の結果が得られている。 コニバプタンのレシピエントは、左および右の充填圧力の減少と尿出力の増加を有し、最小限の副作用を有していた。 フロセミド単独と比較した場合，フロセミドとコニバプタンの組み合わせは尿量の用量依存的増加を生じた。 さらに、高用量のコニバプタン（80または120mg/日）との組み合わせは、血清Naのわずかではあるが有意な増加をもたらした。
低ナトリウム血症HF患者の管理におけるバソプレシン拮抗薬の正確な役割は不明のままである。 臨床試験では死亡率への影響は見られていませんが、大部分の研究では症状が明らかに改善されています。 今日まで、v2とv2/V1A-recpetor拮抗薬の組み合わせの効果を直接比較する研究はありませんでしたが、興味深い臨床的問題が残っています。 前述の研究のすべてにおいて、バソプレシン拮抗薬は通常のHF治療（利尿薬を含む）と組み合わせて使用されており、ループ利尿薬の代替として研究されていないことに注意することが重要である。
6. 結論
HFにおける低ナトリウム血症は、SNS、RAAS、特にAVPの放出の増加を含む多数の神経ホルモン経路の活性化に関連する頻繁な発生である。 一般的であることに加えて、低ナトリウム血症は、HF集団における死亡率の増加と関連している。 治療は伝統的に、ループおよびチアジド利尿薬と組み合わせたRAASおよびSNS遮断および食事水制限からなっていた。 このアプローチが有効である場合もある間、diureticsに複数の有害な新陳代謝の副作用があり、可能性としてはhyponatremiaおよび心機能を悪化させるかもしれません。 バソプレシン拮抗作用は、HF集団における低ナトリウム血症の管理における論理的目標を表す。 これらの薬剤は、血清Naおよび遊離水クリアランスを増加させ、HF症状を改善することが示されているが、長期死亡率を低下させることはまだ見出されていない。 より多くの試験はHFの患者のバソプレシンの反対者のための厳密な役割を定義して必要です。