脳への発達への影響
鉛誘導性CNS毒性は、発達中の脳の場合に大きな関心事となっている。 子供で引き起こされる効果は出生前かpostnatal鉛の露出が原因で区別しにくいです。 一連の出版物は子供の鉛による人間のCNSの効果であります。 実施された最近の独立した研究を参照すると、6ヶ月から6年の年齢とIQの間の子供のBLLの逆の関係が明確に描かれています。 CNSへの鉛誘発の傷害は幾分長く、年齢の子供の減らされたBLLを回復しません。 後者は、オーストラリアのポート-ピリーで行われた研究から明らかであり、BLLが212歳の2μ g/Lから79歳の11-13歳の79μ g/Lに減少したときにIQの改善を示さなかった。 いくつかの研究レビューは、子供の知的障害とBLLとの関係について検討しています。 低いＢＬＬは、高い鉛レベルと比較して、脳機能に対してより深刻な影響を有する可能性がある（Ｋｏｌｌｅｒ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2004). いくつかのレビューは、100〜200μ g/Lよりも0〜100μ g/LのBLL変化によるより大きなIQ損失の可能性を示す直線上の暴露応答関係を示唆している（Lanphear et al., 2005).
非ヒト霊長類およびげっ歯類モデルを用いて、行動のエンドポイントに対する発達的鉛曝露の影響を研究してきた。 動物における行動研究は、鉛の発達神経毒性を確認し、直接的な観察および関与する変数の数が少ないため、ヒトとの相関が容易である。 しかし、CNS中の鉛の分子標的を同定することは助けにはならない。 げっ歯類における行動研究は、学習と記憶を変えるための鉛の能力を確立している。 アカゲザルにおける鉛の出生前および出生後の暴露は、それぞれ50および70μ g/dlのBLLsで高次学習の障害をもたらした。 行動課題を学習することは、正常な海馬機能に大きく依存するため、発達期には脳は鉛の存在に対して非常に脆弱である。 シナプス可塑性の一形態である海馬長期増強（LTP）は、哺乳動物の脳における学習と記憶のための細胞基盤を形成すると考えられている。 LTPは特定のシナプスの刺激の短い期間に続くシナプスの効力の長続きがする増加として記述されているかもしれません。 LTPは他の脳領域でも記載されていますが、海馬LTPは特に特別な学習に関連しており、NMDAR活性化に依存しています。 グルタミン酸の作用を媒介するイオノトロピック受容体であるＮ-メチル-Ｄ-アスパラギン酸（ＮＭＤＡＲ）受容体は，脳の発達，学習および記憶ならびに神経変性疾患において中心的な役割を果たすことが知られている。 証拠は、鉛がNMDARを標的とし、海馬LTPを含むNMDAR依存性であるそれらの生理学的プロセスを変化させることを示唆している。 鉛曝露は、発達中および成熟した脳の両方におけるNMDARの遺伝子発現を変化させる。 鉛曝露は、本質的に海馬領域におけるNR1およびNR2AサブユニットmRNA発現の変化を誘導し、鉛の効果の局所選択性を示す。 海馬で最も豊富に発現されるNR1スプライスバリアントに対する鉛の効果を研究することも、地域的な変異を示す。 さらに発達の鉛の露出はまたnr1スプライスの変形で現在のカルボキシル末端カセット（C1カセット）のスプライシングを変える。 C1カセットはnr1スプライスバリアントに局在し、原形質膜の受容体に富む領域を分離し、またプロテインキナーゼC（PKC）によるリン酸化のためのシーケ これらのスプライスバリアントは、NMDAR複合体にカルシウム流入とPKC増強の最高度を与えます。 発達段階の間の鉛暴露は、C1カセットを欠いているNR1スプライスバリアントの有意な減少を引き起こす。 したがって、発達段階の間に鉛にさらされた成体ラットの海馬では、NMDAR複合体は、カルシウムシグナリングの低レベルを有するように発現し、したがって、シナプス可塑性を低下させる可能性がある。 さらに，ＮＭＤＡＲカルシウムシグナリングは神経酸化窒素シンターゼ（ｎｎｏｓ）の最も強力な活性化因子であるため，ｎｎｏｓ活性は鉛曝露ラットの海馬において低下する可能性がある。 一酸化窒素、nNOSの製品は、海馬LTPのために不可欠な神経逆行性メッセンジャーであることが示されています。 したがって、nnos陽性ニューロンで発現NR1スプライスバリアントに対する鉛誘導効果は、NO産生を減少させ、海馬LTPを妨げる可能性があります。
さらに、上記のように、特に発達段階での鉛曝露は、NMDARを阻害し、そのサブユニット発現の個体発生を変化させることは明らかである。 後者は、学習および記憶に必要な遺伝子の発現を活性化するためにシナプスから核に情報を伝達するNMDA媒介カルシウムシグナル伝達経路に干渉 詳細を理解するためには、学習や記憶に不可欠な遺伝子の転写には、プロテインキナーゼA、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）、カルシウム/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼなどのプロテインキナーゼ経路によって刺激されるcyclic-AMP応答要素結合タンパク質と呼ばれる転写因子が必要である。 これらのキナーゼ経路は、発生中の海馬における鉛毒性によって標的とされるＮＭＤＡＲ−カルシウムシグナル伝達によって活性化される（Ｔｏｓｃａｎｏ ａｎｄ Ｇｕｉｌａｒｔｅ，２ ０ ０ ５）。
さらに、鉛は脳の正常な発達を妨害し、異なる脳領域の樹状突起、軸索およびシナプスレベルで見ることができる細胞発達の減少を引き起こす。 この減少した神経発達は、生物の知的可能性を著しく低下させると合理的に予想されるかもしれない。 鉛はまた、神経可塑性を低下させることができ、コリン作動性求心性物質が新しいプロセスを発芽させる能力を著しく低下させる可能性がある。 鉛曝露はまた、皮質、小脳および海馬におけるaminergicシステムを撹乱し、したがって、おそらく特に発達期に鉛曝露ラットにおける認知および行動障害に寄与, 2005). したがって、鉛は、発達中および成人期の両方で神経の成長を減少させることができる。 コリン作動性機能の減少は、鉛曝露後の認知処理の減少に寄与する可能性があり、したがって、小児鉛中毒の治療における治療薬としてコリン作動性アゴニストを使用することを検討することができる。