ループス腎炎の治療におけるミコフェノール酸モフェチルの役割

全身性エリテマトーデス（SLE）、ループス、腎炎の患者では、診断時に患者の約25％に存在し、最終的には成人の60％および小児の80％に発症する（1）。 選択された観察研究は、増殖性糸球体腎炎（クラスIII、IV、およびv）の患者は、それぞれ約25と13％の慢性腎臓病（CKD）と全原因死亡率の開発のための平均絶対リ SLEおよび増殖性ループス腎炎患者の治療には、ckdの発症および死亡のリスクを低減することを目的としたコルチコステロイドと組み合わせた免疫抑制剤

免疫抑制剤による増殖性ループス腎炎の最適な管理は、治療剤の有効性と安全性のバランスをとる必要があるため、依然として課題である。 前世紀の最後の30年では、健康の国立研究所で主に行われる無作為化された臨床試験は副腎皮質ホルモンが付いているcyclophosphamideを使用して養生法が増殖性ループスの腎炎（6-10）の処置のための単独で副腎皮質ホルモンより優秀だったことを示しました。 CKDの発生率は、コルチコステロイド単独を受けた患者の15％と比較して、長期シクロホスファミドを受けた患者の45％の平均で有意に低かった。 二つの公開されたメタ分析は、シクロホスファミドのレジメンは、CKD（11,12）と全原因死亡率（11）の開発のリスクを低減し、単独でコルチコステロイドのレジメン 但し、cyclophosphamideの養生法の成功は不利なでき事の重荷と来ます。 無月経の発生率は有意に増加し、>6moのシクロホスファミドを投与された患者では45-71％の範囲である。 さらに、帯状疱疹感染の発生率は、シクロホスファミドの使用により25-33％の範囲で有意に増加する。 出血性膀胱炎は14から17%まで及ぶ発生の口頭cyclophosphamideの長期使用と主に見られます（6-10）。 シクロホスファミドレジメンの安全上の懸念は、全原因死亡率のリスクを低減するコルチコステロイドとアザチオプリン（プリン合成の非選択的阻害剤）の使用につながっている（12）。 但し、アザチオプリンはcyclophosphamide（14,15）の誘導の養生法の後で使用されなければ重要な腎臓のでき事（12,13）のための危険に対する明確で有利な効果をもたらし

過去10年間に、免疫抑制剤mycophenolate mofetil（MMF）がループス腎炎の治療に使用されてきました。 優れた生物学的利用能を有するミコフェノール酸（MPA）のエステルプロドラッグであるMMFの開発は、プリン合成のためのde novo経路の欠損であるアデノシンデアミナーゼ欠乏症の患者はB細胞とT細胞の免疫不全を合併しているのに対し、プリン合成のためのサルベージ経路の欠損であるヒポキサンチン-グアニン-ホスホリボシルトランスフェラーゼ欠乏症の患者は神経学的異常を発症し、痛風は本質的に正常な免疫機能を有するという観察に基づいていた（17,18）。 リンパ球はグアノシン一リン酸の合成のために優先的にde novo経路を使用する。 したがって、非選択的免疫抑制剤の副作用を制限しながら、デノボプリン合成の阻害は、免疫応答を調節するための魅力的な選択肢であると思われた。 MPA、Penicillium brevicompactumおよび関連の菌類の発酵プロダクトは、イノシンのmonophosphateのdehydrogenase、プリンの統合のde novoのパスの主酵素の抑制剤です。 予想されるように、MPA in vitroおよびin vivoでは、リンパ球の増殖を阻害し、活性化されたTリンパ球におけるアポトーシスを調節し、B細胞による自己抗体産生と酸素ラディカルおよび接着分子の産生を減衰させ、SLEにおける自己免疫および炎症応答を伝播するすべての本質的なメカニズム（19-21）。 MMFの有効性は、ループス腎炎（22,23）のげっ歯類モデルで実証されました。

増殖性ループス腎炎の治療におけるMMFの使用に対する生物学的妥当性は、寛解を達成することを目的とした五つの誘導試験と、CKDを助長する再発を防ぐ

Chanらによって実施された無作為化比較試験では、

が実施されました。 (24)、12mo(n=21)のコルチコステロイドとMMFの誘導レジメンは、コルチコステロイドと6moのアザチオプリンに続いて6moの経口シクロホスファミドの誘導レジメンと比較した(n=21)。 この研究には、主にびまん性増殖性糸球体腎炎を有するアジアの患者が含まれていた。 その研究では、両方の群について同様の寛解率が報告された（MMF群および連続群でそれぞれ95％および90％の部分寛解率および完全寛解率を合わせた）。 最近、Chan et al. （25）追加の患者がランダムにMMF（n=33）とアザチオプリン（n=31）に続いて順次シクロホスファミドを受信するために割り当てられた彼らの臨床試験の5年 腎転帰における短期および長期の効果は、白血球減少症（0対26％、P=0.002）、感染症（13対40％、P=0.013）、無月経（4対36％、P=0.004）の発生率と統計的に類似していた。 Chanらの研究が。 両腕間の堅い臨床転帰の相違を検出するために動力を与えられなかった、他の転帰の励ましの結果はHuらによる別の中国のnonrandomized、対照試験で反映された。 (26)、whoはコルチコステロイドと誘導MMFをコルチコステロイドと静脈内シクロホスファミドのパルスと比較した。 Ｏｎｇらによって公開されたマレーシアからの別の無作為化比較試験では、Ｏｎｇらによって公開された。 (27)、コルチコステロイドとMMFの誘導レジメン(n=19)コルチコステロイドと静脈内シクロホスファミドの毎月のパルスと比較した(n=25)増殖性ループス腎炎 その研究では、コルチコステロイドを用いたMMFの誘導レジメンは、コルチコステロイドを用いたシクロホスファミド静脈内投与（それぞれ58および52％の部分寛解率および完全寛解率を組み合わせた）と同じくらい効果的であった。 最近、Ginzler et al. (28)コルチコステロイドを含むMMFの6mo(n=71)は、コルチコステロイドを含むシクロホスファミド静脈内パルス(n=69)よりも優れていた6mo誘導完全(22.5対5.8%;P<0.05)と部分的および完全な組み合わせ(52.1対30.4;P<0.05)を報告した。05)sle患者における増殖性ループス腎炎の寛解。 静脈内シクロホスファミドと比較してMMFによる誘導は、特に少ない化膿性感染症（相対リスク0.36;P=0.030）と、より良好な安全性プロファイルを持っていた。 Ginzlerらによる研究。 (28)は、伝統的にMMFによる誘導療法がシクロホスファミドの代替であるという概念に追加の信憑性を与え、シクロホスファミドへの応答が悪いと、より積極的な疾患の経過を持っていると考えられてきたアフリカ系アメリカ人の患者（56％）の大部分が含まれていました。 Flores-Suarezらによって報告された最近の無作為化比較試験では。 （29）、抽象的な形でのみ公開され、MMFの誘導レジメン（n=10）は、静脈内シクロホスファミド（n=10）と比較して同様の有効性および安全性を有していた。

CJASNのこの問題では、Walsh et al. (30)MMFとシクロホスファミドを誘導剤として比較した四つの無作為化比較試験をプールしたメタ分析の結果を報告する。 部分寛解と完全寛解の組み合わせを誘発しなかった場合の相対リスクは30％低かった（P=0。004）シクロホスファミドで治療された患者と比較してMMFで治療された患者のために。 事前に指定された研究の期間の終わりに、esrdまたは死亡の複合アウトカムの相対リスクは、シクロホスファミドで治療された患者と比較してMMFで治療された患者の65％低かったが、この推定値の95％信頼区間（CI）は広く、-90から+22％（P=0.10）の範囲のリスク増加へのリスク減少と有意ではなかった。 延長調査のフォローアップを使用してこの合成結果の分析はcyclophosphamideと扱われた人と比較されるMMFと扱われた患者のための54%(p=0.02)の重要な危険の減少を示 感染症の相対リスクは、シクロホスファミドで治療した患者と比較してMMFで治療した患者では36％低かったが、この推定の95％CIは広く、有意ではなく、-61から+6％の範囲であった（P=0.085）。 他の有害事象は少なすぎ、両方の誘導剤を比較するには不十分な力をもたらした。

狼瘡腎炎におけるMMFを評価した別のメタアナリシスでは、5回の誘導試験をプールし、mmfがシクロホスファミドよりも優れていることを示した（31）。 部分寛解と完全寛解の併用は、シクロホスファミド（54％）よりもMMF（66％）の方が有意に頻繁であり、1つの追加の部分寛解と完全寛解の併用を誘発するためには8人（95％CI4.3～69）の治療が必要であった。 重篤な感染はシクロホスファミド（15％）よりもMMF（3.9％）の頻度が低く、1つの重篤な感染事象を予防するために8.7（95％CI5.5～21）の治療が必要であった。 白血球減少症もmmf（1.6％）ではシクロホスファミド（25％）よりも頻度が低く、1つの白血球減少症を予防するために治療に必要な数は4.3（95％CI2.9～8.3）であった。 無月経はシクロホスファミド（12％）よりもMMF（1.9％）の頻度が低く、1つの無月経事象を予防するために9.5（95％CI6.2～20）の治療に必要な数であった。 下痢はシクロホスファミド（4％）よりもMMF（16％）でより頻繁に発生し、1回の追加の下痢エピソードを引き起こすために8.5（95％CI5.3～21）の治療に必要な数が

Walsh et al.によるメタ分析。 (30)は、シクロホスファミドと比較してMMFで治療された患者の転帰の優位性の違いを検出するために、ほとんどの場合、力不足であった四つの誘導試験を一緒にプールするという目標を達成しています。 MMFの優位性に関するすべての研究にわたって一貫した方向性は安心です。 しかし、メタ分析は、複合研究で研究され、出版されたものに限定されています。 ほとんどの場合、含まれている研究は、Jadadスコアによって限られた品質のものであった。 研究の参加者はまた、寛解率の変化によって示されるように、寛解のリスクとともに変化した。 唯一の4つの研究では、これらの研究が異なる理由の要因を探るメタ回帰を行うことはできません。 疫学的証拠は、MMFやシクロホスファミドなどのレジメンへの応答に関連している可能性がある患者のベースライン特性（4,32）の重要性を示唆している。 実際のデータセットを組み合わせて、例えば、治療配分-人種相互作用や疾患のベースライン活動などの要因を直接調べるための患者レベルのメタアナリシスは、より多くの情報を提供するのに役立っている可能性があります。 研究者らは、強調する価値のある他の制限について言及した。 これらの試験に含まれた参加者は、比較的保存された濾過機能を有しており、その結果は、中程度から重度の濾過機能低下および急速に進行する糸球体腎炎を有する患者に一般化することはできない。 もう一つの制限は、拡張研究フォローアップを使用してESRDまたは死亡の複合転帰の分析の結果は、誘導剤としてのシクロホスファミドとMMFの比較以外の そのような要因は使用される実際の維持の養生法（azathioprineのようなクロスオーバーか別のimmunosuppressive代理店、）、処置への付着、および患者がフォローアップに失われた方法であ 延長フォローアップの分析は処置の比較の価値を限る観察段階だけ考慮されるべきです。

要約すると、sle患者では、増殖性ループス腎炎の発症により有意な罹患率および死亡率が増加する。 増殖性ループス腎炎の治療選択肢は進化し続けています。 過去十年間では、臨床道はこの病気の処置に於いてのMMFの役割をよりよく定義しました。 臨床試験およびメタ分析によって強調されるように、MMFは、活性増殖性ループス腎炎およびかなり保存された腎濾過機能を有する患者の誘導剤とし 小規模で力不足の臨床試験およびメタアナリシスの限界は、mmfをシクロホスファミドまたはアザチオプリンと長期の誘導/維持剤として比較している進行中の大規模で多施設の臨床試験によって助けられるかもしれない(33,34)。

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