リスク評価情報システム

毒性プロファイル

クリセン

の正式な毒性概要注:これらの毒性プロファイルに記載されている毒性値は、作成時 ユーザーは現在の毒性の価値のための毒性の価値データベースを常に参照するべきです。

エグゼクティブサマリー1. はじめに2. 代謝および処分2.1吸収2.2分配2.3代謝2.4排泄3. 非発癌性の健康への影響3.1経口暴露3.2吸入暴露3.3その他の暴露経路3.4標的臓器/重大な影響4. 発癌性4.1経口暴露4.2吸入暴露4.3暴露の他の経路4.4EPA証拠重量4.5発癌性勾配因子5. 参考文献

December1994

作成者:H.T.Borges,Ph.D.,MT(ASCP),D.A.B.T.,Chemical Hazard Evaluation Group,Biomedical and Environmental Information Analysis Section,Health Sciences Research Division,*,Oak Ridge,Tennessee.

準備：オークリッジ予約環境修復プログラム。

*Martin Marietta Energy Systems,Inc.が管理しています。、米国エネルギー省のためのunderContract No。 DE-AC05-84OR21400。

毒性概要の更新

本報告書は、クリセン(CAS Registry No.218-01-9)の毒性概要の更新版です。 この化学物質の理論的要約は1991年に提出された。 この更新は、報告書の最初の提出以降に公開された新しいヒトの健康毒性データを組み込むことによって行われました。 1991年から1994年にかけて、TOXLINEデータベースのオンライン検索により、関連する薬物動態学的、毒性学的、発癌性および疫学的データが得られた。 また、EPAが承認した毒性値（参照用量、参照濃度、または癌勾配因子）の変更は、統合リスク情報システム（IRIS）（1994年現在）および/または健康影響評価要約表、年次FY-94およ

エグゼクティブサマリー

多環式芳香族炭化水素であるクリセンは、有機化合物の不完全燃焼によって形成される遍在する環境汚染物質である。 石炭および石油中に存在するが、環境中のクリセンの存在は、coalcombustionおよびガス化;ガソリン排気;ディーゼルおよび航空機排気;cokeovens、薪ストーブ、および廃棄物焼却（IARC、1983;ATSDR、1990）からの排出などの人為的な活動の結果である。 クリセンは商業的に生産されておらず、その使用は厳密に研究用途に限定されている。

chrysene inhumansの吸収、分布、代謝および排泄に関する情報はほとんど入手できません。 動物実験により、投与されたクリセネマの約７ ５％が経口経路、経皮経路、または吸入経路によって吸収され得ることが示されている（Ｇｒｉｍｍｅｒ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、１ ９ ８ ８；Ｍｏｄｉｃａ ｅ ｔ ａ ｌ．,1983;Chang,1943)。 その吸収に続いて、クリセンは、体の高度に親油性領域、最も顕著には脂肪組織および乳腺組織に優先的に分布する（Bartosek et al. ら、１ ９ ８ ４；Ｍｏｄｉｃａ ｅ ｔ ａ ｌ．, 1983). クリセンの相代謝は、肺、皮膚、または肝臓であるかどうかにかかわらず、混合機能オキシダーゼによって媒介される。 この代謝は、１，２−、３，４−、および５，６−ジヒドロジオールの形成、ならびに１−、３−、および４−フェノール代謝産物の形成をもたらす（Ｓｉｍｓ、１ ９ ７ ０；Ｎｏｒｄｑｕｉｓｔ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、１ ９ ８ １；Ｊａｃｏｂら、１ ９ ８ ２；Ｊ．, 1982, 1987). クリセン1,2-ジヒドロジオールの追加の第I相代謝は、クリセン1,2-ジヒドロジオール-3,4-エポキシドおよび9-ヒドロキシクリセン1,2-ジオール-3,4-オキシドを形成する。 これらの代謝産物は、変異原性およびアルキル化活性を有することが示された（Ｈｏｄｇｓｏｎ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、１ ９ ８ ３；Ｗｏｏｄ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、１ ９ ７ ７；Ｗｏｏｄ ｅ ｔ ａ ｌ．, 1979). しかしながら、ジオール−およびトリオール−エポキシドのグルタチオン共重合体もまた形成される（ＳｉｍｓおよびＧｒｏｖｅｒ，１ ９ ７ ４，１ ９ ８ １；Ｈｏｄｇｓｏｎ ｅ ｔ ａ ｌ．，１ ９ ８ ４，１ ９ ８ １；Ｈｏｄｇｓｏｎ ｅ ｔ ａ ｌ．ら、１ ９ ８ ６；ＲｏｂｅｒｔｓｏｎおよびＪｅｒｎｓｔｒｏｍ、１ ９ ８ ６）。 糞便中の排泄を伴う肝胆道分泌は、排泄の主要な経路である（Schlede et al. ら、１ ９ ７ ０；Ｇｒｉｍｍｅｒ ｅ ｔ ａ ｌ．, 1988).

トクリセンへの曝露後のヒトまたは動物の全身的、発達的、および生殖的健康への影響は同定されなかった。 全身毒性データの欠如のために、クリセンの基準用量（Ｒｆｄ）および基準濃度（Ｒｆｃ）は導出されていない（ＥＰＡ、１ ９ ９ ４ａ、ｂ）。 標的器官は記載されていないが、クリセンは特定のotherPAHsと同様の免疫抑制を誘導する可能性がある。 経口および吸入発癌性バイオアッセイは同定されなかった。 マウスの皮膚塗装研究では、クリセンは乳頭腫および癌腫の創始者であった。 さらに、クリセンの腹腔内注射は、雄のCD-1およびBLU/Ha Swissマウスにおける肝腺腫および癌腫を誘導している。 経口および吸入勾配因子は導出されていないが、EPA(1994a,b)は、治療後の肝腫瘍および皮膚乳頭腫および癌腫の誘導およびin vitro試験で誘導された変異原性および染色体異常に基づいて、ヒト発癌物質である可能性のあるb2群にクリセンを分類している。

1. はじめに

クリセン(CAS番号218-01-9)は、多環芳香族炭化水素(PAH)であり、シノニムとして1,2-ベンゾフェナントレン、ベンゾフェナントレン、1,2-ベンゾフェナントレン、1,2-ベンゾフェナントレン、1,2-ベンゾフェナントレン、1,2,5,6-ジベンゾナフタレンが知られている。 純粋なクリセンは228g/molの分子量を持ち、紫外線光の下で赤-青を強く蛍光する無色の斜方晶二錐体結晶性固体である。 クリセンの融点は255℃、沸点は448℃、密度は1.274g/cm3、蒸気圧は6.3×10-9mm Hg（Weast、1988）である。 それは水で事実上不溶解性です;わずかにsolubleinアルコール、エーテル、カーボン重硫化または氷酢酸;そしてベンゼンで適度に溶けます（Budavariet al。, 1989). クリセンは商業的に使用されないか、または作り出されません;それはresearchapplicationsで主に使用されます。

クリセンは、有機化合物の完全燃焼の産物として生じる遍在的な環境汚染物質である。 Chryseneincludeの環境の人為的な源ガソリン、ディーゼルおよび航空機のタービン排気;石炭の燃焼および気化;emissionsfromのコークス炉、木製の非常に熱いストーブおよび不用な焼却; クリセンはまた、石炭、石油、およびコールタールおよびクレオソート（IARC、1983;ATSDR、1990）のようなそれらの組成物でもある。 非人為起源のクリセン源には、森林や草の火災、火山などがありますが、これらの後者の源はクリセンの全環境濃度に有意に寄与しません（ATSDR、1990）。

ヒトは経口、吸入、皮膚経路によってクリセンに曝される。 暴露は、土壌や雰囲気の高い地域で栽培された果物や野菜の消費を通じて発生しますクリセンの濃縮、およびクリセンで汚染された水の飲用または使 肉、高脂肪の内容との特にそれらは調理プロセスの間に脂肪の熱分解からの食事療法に、重要な量のクリセンを貢献します。 開いた石炭の上で燻製または調理された食品さらに高い濃度を含む。 クリセンへの重大な暴露は、主流および傍流のタバコの煙の吸入によっても起こる（IARC、1983）。 職業暴露tochryseneはタールの生産の間に起こるか、またはコークス工場、石炭のガス化、煙の家andsmoked肉生産、道および屋根tarring、焼却炉およびアルミニウム生産から。

2. 代謝および処分

2.1吸収

ヒトにおけるクリセンの吸収に関する情報は見出されなかった。 しかし、喫煙者の尿中のクリセンおよびその代謝産物を含むPahの検出（Becher、1986）、大気中濃度の高い産業環境での作業（BecherおよびBjorseth、1983）、または治療用コールタール、1986）は、吸入および皮膚吸収の間接的な証拠を提供する。 動物実験はクリセンの口頭、吸入および皮膚absorptionofが起こることを示します。 クリセンの投与用量の74％までが、経口、強制給餌または気管内点眼後のラットの尿および糞便中で回収された（Grimmer et al. ら、１ ９ ８ ８；Ｍｏｄｉｃａ ｅ ｔ ａ ｌ．,1983;Chang,1943)。 クリセンは、肺内点滴後のＯｓｂｏｒｎｅ−Ｍｅｎｄｅｌラットの尿中に検出された（Ｇｒｉｍｍｅｒ ｅ ｔ ａ ｌ．, 1988).

2.2分布

クリセンの分布はヒトでは研究されていない。 経口治療後，ラットの血液および肝臓にクリセンのピーク濃縮が認められた。 肝臓中の濃度は、血液中の濃度よりも4-10倍高かった（Bartosek et al. ら、１ ９ ８ ４；Ｍｏｄｉｃａ ｅ ｔ ａ ｌ．, 1983). 再分配後，クリセンの組織濃度は脂質含量に関連していた。 最高濃度は、乳房組織、脳、肝臓、および血液の順に脂肪組織において、治療の3時間後に見出された（Bartosek et al. ら、１ ９ ８ ４；Ｍｏｄｉｃａ ｅ ｔ ａ ｌ．,1983). 組織中のクリセンの濃度は用量に関連していなかった。 これは吸収機構の飽和を示唆している。

2.3代謝

In vitroでの研究により、クリセンの第I相代謝は酸化酵素系によって媒介されることが確立されている。 ラット肝臓製剤では、1,2-、3,4-、および5,6-ジヒドロジオール、ならびに1-、3-、および4-フェノール誘導体が形成された一次代謝産物であった（Sims、1970;Nordquist et al. ら、１ ９ ８ １；Ｊａｃｏｂら、１ ９ ８ ２；Ｊ．, 1982, 1987). これらの同じ代謝産物もまた、非人間的に同定された（Weston et al. ら、１ ９ ８ ５）およびマウス皮膚研究（Ｗｅｓｔｏｎ ｅ ｔ ａ ｌ． ら，１ ９ ８ ５，Ｈｏｄｇｓｏｎら，１ ９ ８ ５，Ｈｏｄｇｓｏｎら，, 1983). クリセンのアレンオキシド中間体は単離されていないが、ジヒドロジオールおよびフェノールの代謝形成は、それらの存在の間接的な証拠を提供する（Sims and Grover、1974;1981）。 マウスおよびヒト皮膚調製物（Ｗｅｓｔｏｎ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、１ ９ ８ ５；Ｈｏｄｇｓｏｎ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、１ ９ ８ ６）、ｈａｍｓｔｅｒｃｅｌｌｓ（Ｐｈｉｌｌｉｐｓ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、１ ９ ８ ６）およびラット肝臓調製物（Ｈｏｄｇｓｏｎ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、１ ９ ８ ５；Ｎｏｒｄｑｕｉｓｔ ｅ ｔ ａ ｌ． 1981年）、チトクロムP-450によるクリセンの1,2-ジヒドロジオールのさらなる酸化は、1,2-ジヒドロジオール-3,4-エポキシドをもたらす。 9-hydroxychrysene1,2-dihydrodiol-3,4-oxideを形成するためのクリセンの追加の代謝は、ヒトでは検出されていないが、マウス皮膚で起こることが報告されている（Weston et al.ら、１ ９ ８ ５；Ｈｏｄｇｓｏｎ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、１ ９ ８ ６）、ｈａｍｓｔｅｒ ｃｅｌｌｓ（Ｐｈｉｌｌｉｐｓ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、１ ９ ８ ６）およびラット肝臓調製物（Ｈｏｄｇｓｏｎｅｔ ａ ｌ． ら、１ ９ ８ ５；Ｎｏｒｄｑｕｉｓｔ ｅ ｔ ａ ｌ．, 1981). 最近のin vivoおよびin vitroの研究では、クリセンは、ラット肝臓サイトゾルおよびラット背皮下組織において6-メチルクリセンおよび6-ヒドロキシメチルクリセンを形成するためにバイオアルキル化およびヒドロキシル化を受けることができることが報告されている（Myers and Flesher、1991）。 クリセン1,2-ジヒドロジオール-3,4-エポキシドおよび9-ヒドロキシクリセン1,2-ジヒドロジオール-3,4-オキシドアレアルキル化剤（Hodgson et al. ら，１ ９ ８ ５）および代謝的に活性化されたクリセン１，２−ジヒドロジオールと共に、ｉｎ ｖｉｔｒｏ細菌および哺乳動物細胞系において変異原性活性を有する（Ｗｏｏｄ ｅ ｔ ａ ｌ．，１ ９ ８ ５）。 ら、１ ９ ７ ７；Ｗｏｏｄ ｅ ｔ ａ ｌ．,1979,Cheung et al., 1993).

クリセンの第II相代謝は、第i相代謝中に形成されたジヒドロジオールおよびフェノールの硫酸エステルおよびグルクロニドコンジュゲートの形成をもたらす(Sims and Grover,1974,1981)。 グルタチオン抱合体は、クリセンのジオール-およびトリオール-エポキシドの抱合からも同定されている（Hodgson et al. ら、１ ９ ８ ６；ＲｏｂｅｒｔｓｏｎおよびＪｅｒｎｓｔｒｏｍ、１ ９ ８ ６）。

2.4排泄

クリセンの排泄は広く研究されていない。 しかし、他のPahについて報告されているように、糞便中の排泄を伴う肝胆道排泄と同様である可能性が高い（Schlede et al.,1970). ５ ０μ ｇのクリセンを経管投与で、または４ ０ ０または８ ０ ０ｎｇのクリセンを気管内点滴で処置したラットでは、それぞれ、投与量の７ ４％、５ ３％、および７ ３％が、処置の３日以内, 1988). 排泄されたクリセンのおよそ90%は処置の24時間以内のthefecesで回復されました。

3. 非発癌性の健康への影響

3.1経口曝露

3.1.1急性毒性

ヒトまたは動物に対するクリセンの急性経口毒性に関する情報は入手できません。

3.1.2亜慢性毒性

ヒトまたは動物に対するクリセンの亜慢性経口毒性に関する情報は入手できません。

3.1.3慢性毒性

ヒトまたは動物に対するクリセンの慢性経口毒性に関する情報は入手できません。

3.1.4Dvelopmental And Reproductive Toxicology

ヒトまたは動物に対するクリセンの発生毒性および生殖毒性に関する情報以下の経口暴露は入手できません。

3.1.5基準用量

クリセンの基準用量は現時点では利用できません(EPA,1994a,b)。

3.2吸入曝露

3.2.1急性毒性

ヒトまたは動物に対するクリセンの急性吸入毒性に関する情報は入手できません。

3.2.2亜慢性毒性

ヒトまたは動物に対するクリセンの亜慢性吸入毒性に関する情報は入手できません。

3.2.3慢性毒性

ヒトまたは動物に対するクリセンの慢性吸入毒性に関する情報は入手できません。

3.2.4発生および生殖毒性

ヒトまたは動物に対するクリセンの発生および生殖毒性に関する情報以下の吸入暴露は入手できません。

3.2.5基準濃度

クリセンの基準濃度は現時点では利用できません(EPA,1994a,b)。

3.3その他の暴露経路

他の暴露経路からのヒトまたは動物に対するクリセンの毒性に関する情報は入手できません。

3.4標的臓器/重大な影響

3.4.1経口曝露

3.4.1.1主要な標的器官

経口治療後のクリセン毒性の特定の標的器官を記述する研究は同定されなかった。 しかし、他のPahの研究からの推論を行うことができます。

免疫系：典型的には、発癌性Pahは実験室動物で免疫抑制を誘導するが、非発癌性Pahはそうではない（Dean et al., 1986). クリセンが経口治療後に免疫抑制を誘導するかどうかは知られていない。 ホワイト他 (1985)は、皮下注射によってクリセンを受けた雌B6C3F1Miceでは抗体形成が減少しなかったことを報告している。

3.4.1.2その他の標的臓器

クリセンへの経口曝露後のその他の標的臓器については記載されていない。

3.4.2吸入曝露

3.4.2.1主要標的臓器

吸入曝露後のクリセン毒性の特定の標的臓器を記述する研究は同定されていない。 しかし、他のPahの研究からの推論を行うことができます。

: 典型的には、発癌性Ｐａｈは、実験室動物において免疫抑制を誘導するが、非発癌性Ｐａｈは誘導しない（Ｄｅａｎ ｅ ｔ ａ ｌ．, 1986). 発癌性の低いＰＡＨであるクリセンが吸入曝露後に免疫抑制を誘導するかどうかは知られていない。 ホワイト他 (1985)は、皮下注射によってクリセンを受けた雌B6C3F1Miceでは抗体形成が減少しなかったことを報告している。

3.4.2.2その他の標的臓器

クリセンへの吸入曝露後のその他の標的臓器については記載されていない。

4. 発癌性

コークス炉および様々なタールからのPAH排出に曝された個体における腫瘍の発生率の増加を調査する多数の疫学的研究が行われている(Lloyd,1971,Redmond et al. ら，１ ９ ７ ２，Ｍａｚｕｍｄａｒ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、１ ９ ７ ５；Ｈａｍｍｏｎｄ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、１ ９ ７ ６；Ｍａｃｌｕｒｅ ａｎｄ Ｍａｃｍａｈｏｎ，１ ９ ８ ０）。 これらの研究は、他のPahを含む混合物および化学的に無関係な種からの既知の発癌物質について行われていることを覚えておく必要があります。 したがって、これらの研究は、クリセンの発癌性の直接的証拠を提供しない。

4.1経口曝露

ヒトまたは動物への経口曝露後のクリセンの発癌性に関する情報は入手できない。

4.2吸入曝露

ヒトまたは動物への吸入曝露後のクリセンの発癌性に関する情報は入手できません。 しかし、Wenzel-Hartung et al. (1990)は蜜蝋/trioctanoin車の1mgまたは3mgクリセンの単一の肺内注入を受け取った女性のOsborne-Mendelのラットの発癌性のofchryseneを調査しました。 クリセンで処理されたラットの生存時間の中央値は、対照ラット（それぞれ、車両処理および未処理ラットのための100週および105週）と比較した場合、わずかに減少した（それぞれ1mgおよび3mgで処理されたラットのための96週および95週）。 クリセン処理ラットでは肺癌の発生率の用量依存的増加が観察されたが，腫ようの種類は記載されていなかった。 対照ラットのいずれの群でも腫ようは観察されなかった。 本研究の結果に基づいて、著者らは、ベンゾピレンに対するクリセンに対する0.03のacarcinogenic効力を計算した（1。0)および1.015mgの発癌性のための動物（ED10）の有効な線量in10%。

4.3その他の暴露経路

ラットおよびマウスにおけるクリセンの発癌性を評価する多数のバイオアッセイが、皮膚、皮下、および腹腔内処理に従 一般に、これらのアッセイは、他のPahと比較して弱い発癌物質としてクリセンを確立した。 しかしながら、クリセンの二つの代謝産物であるクリセン-1,2-ジオール-3,4-エポキシドおよび9-ヒドロキシクリセン1,2-ジオール-3,4-オキシドは、クリセンよりも多くの腫瘍を誘導し、より強いアルキル化剤であり、in vitro細菌アッセイにおいて変異原性活性を有することが知られている（Chang et al. ら、１ ９ ８ ３；Ｓｌａｇａ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、１ ９ ８ ０；Ｂｕｅｎｉｎｇ ｅ ｔ ａ ｌ．ら、１ ９ ７ ９；Ｌｅｖｉｎ ｅ ｔ ａ ｌ．, 1978).

二つの発癌性バイオアッセイにおいて、腹腔内注射によって投与されたクリセンは、治療cd-1およびBLU/Ha雄マウスにおける肝腺腫および癌腫の発生率の有意な用量関連の増加をもたらした(Wislocki et al., 1986; Buening et al., 1979). さらに、ｃｒｙｓｅｎｅは、同時対照ＣＤ−１ｍｉｃｅと比較して、低用量雄マウス（１ ６ ０μ ｇ／マウス）および高用量雄マウス（６ ４ ０μ ｇ／マウス）における肺腺腫／癌腫の発生率を増加させた（Ｗｉｓｌｏｃｋｉ ｅ ｔ ａ ｌ．, 1986). 腫瘍発生率の増加は、thewislockiらの雌マウスでは見出されなかった。 ら（１ ９ ８ ６）またはＢｕｅｎｉｎｇら（１ ９ ８ ６）。 （1979年）研究。

数多くの皮膚塗装発癌性バイオアッセイにおいて、クリセンは、デカヒドロナフタレン、クロトン油、またはホルボールミリステート酢酸の促進が続いたときに、様々なマウス株（C3H、ICR/Ha Swiss、Ha/ICR/Mil Swiss、CD-1、andSencar）における皮膚乳頭腫および癌腫を開始することが示された（Van Duuren et al. ら、１ ９ ６ ６；Ｈｅｃｈｔ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、１ ９ ７ ４；Ｌｅｖｉｎ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、１ ９ ７ ８；Ｗｏｏｄ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、１ ９ ７ ９；Ｗｏｏｄ ｅ ｔ ａ ｌ．, 1980). ある研究では、クリセンは完全な発癌物質であることが報告されている（開始活性および促進活性を有する）（Wynder and Hoffmann、1959）。 本研究では、彼らの人生の残りのための女性スイスマウス3回/週の背中に1％クリセンの適用は、皮膚乳頭腫および癌腫の発生率を増加させた。 クリセンの純度は報告されていないので、腫瘍は他のPahまたはクリセンの非代謝メチル誘導体によって誘発されている可能性がある。 したがって、この研究の結果は決定的なものではない。

4.4EPA証拠重量

分類：B2;ヒト発癌物質の可能性がある（EPA、1994a）。

: ヒトのデータは利用できなかったが、十分な動物のバイオアッセイは、腹腔内注射後のマウスおよび皮膚暴露後の皮膚癌に続くクリセンインデucescarcinomasおよび悪性リンパ腫を示している。 クリセンは、gavage曝露後にマウス生殖細胞で染色体異常を生じ、培養中に曝露された細菌変異原性アッセイおよび形質転換された哺乳動物細胞で陽性の結果を生じた（EPA、1990a）。

4.5 発癌性勾配因子

4.5。1経口

経口曝露後のクリセンの勾配因子は利用できない(EPA,1994a,b)。

4.5.2吸入

吸入暴露後のクリセンの勾配係数は利用できない(EPA,1994a,b)。

5. 参考文献

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最終更新日8/29/97