メチル化MGMTプロモーターを有する新たに診断された神経膠芽腫におけるシレンギチドの障害

エリザベス-R-ガーストナー,MD
October15, 2014

新たに診断された神経膠芽腫に対する放射線と組み合わせたテモゾロミドは、2005年に米国食品医薬品局によって承認されました—ほぼ10年前—しかし、残念なことに、この難治性脳腫瘍の生存率の改善にはほとんど進展がありませんでした。 三つの大規模な、無作為化第III相試験の最近の完了にもかかわらず、新たに診断された神経膠芽腫の管理は、治療上の課題のままです。 これらの最近の試験のうち、放射線療法腫瘍学グループ（RTOG）0825およびAVAglioは、新たに診断された神経膠芽腫の患者を化学放射線プラスベバシズマブ（アバスチン）ま1,2両方の研究は、ベバシズマブ治療群の全生存率の改善を示すことができなかったが、AVAglioはベバシズマブによる無増悪生存率の適度な改善を示した。

“スマート”な臨床試験の必要性

ランセット腫瘍学のStuppらによって報告され、ASCO Postのこの問題でレビューされたCENTRIC研究は、全生存に影響を与えない試験のリストに追加されている。3過去10年間に浮上してきた治療上の課題は、これらの腫瘍の基礎となる異種生物学（例えば、MGMTメチル化状態、IDH変異状態、およびその他の未知の分子マー

神経膠芽腫の分子特性をより狭義に定義するために、MGMTメチル化を有する患者においてCENTRICを実施した。 この研究では、このマーカーの予後の重要性が確認されました：患者は23.6ヶ月の全生存の中央値を経験し、これは21と同様でした。放射線とテモゾロミドの試験（および未選択の患者で報告された14.6ヶ月よりも優れています）の元の欧州癌研究および治療機関（EORTC）/カナダ国立癌研究所（NCIC）4

残念ながら、CENTRIC、RTOG0825、AVAglioの結果は、追加の薬物を追加することによって特定の腫瘍サブタイプの生存曲線を逸らすことはほとんどなかったことを示唆している。 腫瘍分子構造の不均一性に関する知識が増えるにつれて、特定の腫瘍サブタイプをより選択的に標的とする”スマートな”臨床試験を設計することが

私たちはCENTRICから何を学ぶことができますか？

おそらく、CENTRICから学んだ最も有用な教訓は、タイムリーな中央腫瘍組織分析の実現可能性でした。 著者らは、手術後の化学放射線の開始に有意な遅延なしに、25カ国の146の研究サイトから印象的な3,060の腫瘍サンプルを評価することができました。 組織を迅速に収集して処理するこの能力は、多施設でこれらのスマートな標的薬剤臨床試験を設計できる可能性があることを示唆しています。 我々は腫瘍サブタイプを磨くようにますます小さいサンプルサイズの可能性を考えると、多施設共同試験は非常に重要になります。 CENTRICは、このプロセスが実現可能であることを実証しましたが、私たちが今必要とするのは、より良い薬と、放射線とテモゾロミドを超えてフィールドを移

残念なことに、この設定で化学放射線にav β3およびav β5インテグリン阻害剤であるcilengitideを添加するための強力な生物学的根拠があるように見えました。 前臨床モデルは、av β3とav β5インテグリンが神経膠腫と内皮細胞に発現していたことを示し、インテグリンは、複数の細胞の生存プロセスにおいて重要であったことを示した：増殖、遊走、血管新生—すべての重要な癌標的。5-7シレンギチドと放射線との間の相乗効果の可能性の証拠さえあった。8つのフェーズIおよびII試験は、歴史的対照と比較して生存率の改善を示唆していた。9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,19,19

同様の強力な生物学的根拠と有望な初期の臨床試験データは、失敗したRTOG0825およびAVAglio試験に先行し、成功の可能性をどのように改善できるかという問 1つの提案は無作為化された第II相試験であったが、プラセボまたは対照群がある場合、これらは難病に直面している患者にとっては不快である可能性がある。

したがって、腫瘍分子サブタイプの生物学的影響を明らかにし、薬物が分子サブタイプと一致することを確認するために、より革新的な作業を行う ますます、第i相および第II相試験は、この問題に対処するのに役立つ可能性のある高度に選択された腫瘍集団に焦点を当てています。 さらに、可能な限り、治療に対する腫瘍応答の生物学的機構を解明するのに役立つ組織、血液マーカー、または応答のイメージングマーカーの相関研究が必要であ 患者が試験に参加しようとしている場合、我々はうまくいけば、彼らのコミットメントから可能な限り多くを学ぶ必要があります。 もちろん、このすべては、追加費用が付属しています。

要約すると、神経膠芽細胞腫患者の世話をする患者や医療提供者には、最近いくつかの失望がありました。 それにもかかわらず、それぞれの失敗で、私たちはうまくいけばまだ半分の一歩を踏み出すことができます。 例えば、CENTRICで収集された3,060個の神経膠芽腫サンプルは、腫瘍の異質性および治療または生存に対する関連する応答を明らかにするのに役立つ組織 最終的には、我々はより良い薬を必要とし、これは神経膠芽腫の病態生理の複雑さのより良い理解が必要になります。 ■

開示：ガーストナー博士は潜在的な利益相反を報告していません。

1. Gilbert MR,Sulman EP,Mehta MP:新たに診断された神経膠芽腫のためのベバシズマブ. N Engl J Med370:2048-2049,2014.

2. Chinot OL,Wick W,Mason W,et al:bevacizumab plus radiotherapy–新たに診断された神経膠芽腫のためのテモゾロミド. N Engl J Med370:709-722,2014.

3. Stupp R,Hegi ME,Gorlia T,et al: メチル化MGMTプロモーター（CENTRIC EORTC26071-22072研究）と新たに診断された神経膠芽腫患者のための標準的な治療と組み合わせCilengitide：多中心、無作為化、オープンラベル、第3相試験。 ランセットOncol15:1100-1108,2014.

4. Hegi ME,Diserens AC,Gorlia T,et al:mgmt gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. N Engl J Med352:997-1003,2005.

5. Bello L,Francolini M,Marthyn P,et al:神経膠腫周辺におけるΑ(v)beta3およびα(v)beta5インテグリン発現。 神経外科49:380-389,2001.

6. Ｒｏｔｈ Ｐ，Ｓｉｌｇｉｎｅｒ Ｍ，Ｇｏｏｄｍａｎ ＳＬ，ｅｔ ａ ｌ：ｉｎｔｅｇｒｉｎ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏ ｆ ｔｈｅ ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ−ｂｅｔａ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ． 脳136:564-576,2013.

7. Schnell O、Krebs B、Wagner E、et al：神経膠腫におけるインテグリンalphavbeta3の発現は、腫瘍グレードと相関し、腫瘍血管系に限定されない。 脳病理18:378-386,2008.

8. Mikkelsen T,Brodie C,Finniss S,et al:cilengitideによる神経膠芽腫の放射線感作は予期しないスケジュール依存性を有する。 Int J Cancer124:2719-2727,2009.

9. Stupp R,Hegi ME,Neyns B,et al: 新たに神経膠芽腫と診断された患者におけるシレンギチドおよびテモゾロミドの併用放射線療法に続いてシレンギチドおよびテモゾロミド維持療法の第i/IIa相研究。 J Clin Oncol2010;28:2712-2718.

10. Nabors LB,Mikkelsen T,Hegi ME,et al:新たに診断された神経膠芽腫に対する化学放射線と組み合わせたシレンギチドの安全性ランインおよびランダム化第2相試験(NABTT0306)。 Ｃａｎｃｅｒ１ １ ８：５ ６ ０ １−５ ６ ０ ７，２ ０ １ ２．

ガストナー博士は、ボストンのマサチューセッツ総合病院がんセンター神経科のメンバーです。