ミコフェノール酸ナトリウム対ミコフェノール酸モフェチル：それらの比較機能Zolezzi Mのレビュー

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Zolezzi M.Mycophenolate Sodium versus Mycophenolate Mofetil:A Review of Their Comparative Features. サウジJリーグ-ディシジョン-ディシジョン所属。2005;16:140-5

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Zolezzi M.Mycophenolate Sodium versus Mycophenolate Mofetil:A Review of Their Comparative Features. 2005年（平成16年）10月5日に廃止された。 から入手可能: https://www.sjkdt.org/text.asp?2005/16/2/140/32932

はじめに

腸溶性ミコフェノール酸ナトリウム（ＥＣＭＳ）（Ｍｙｏｆｏｒｔｉｃ（登録商標），Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｉｎｃ． 2003年にサウジアラビア保健省によって承認され、2002年にスイスで初めて規制当局の承認を受けた。 それ以来、ECMSは世界中で36ヶ国以上の承認を得ました。 ECMSはまたヨーロッパの相互認識のプロシージャ(MRP)に従い、2004年に大人の患者の腎臓の同種移植片の激しい拒絶の防止のために承認されました。 また、2004年3月に、米国の食品医薬品局（FDA）は腎臓の移植の患者の器官の拒絶を防ぐのにシクロスポリンおよび副腎皮質ホルモンを伴って使用される FDAは、ミコフェノール酸モフェチル（MMF）と比較して、700人以上の新たに移植された（de novo）および維持腎移植患者の二つの無作為化、多施設、二重盲検臨床試験の結 この記事では、これらの研究とECMSとMMFに関するいくつかの追加の最近の文献をレビューします。

ECMSの概要

ECMSは1898年に型のペニシリンのglaucumから最初に隔離された活動的な部分のmycophenolic酸(MPA)を提供する新しい腸上塗を施してある公式である。 MPAはイノシンのmonophosphateのdehydrogenase(IMPDH)のDNAに結合を防ぐguanosineのヌクレオチドのde novoの統合の重大な酵素を禁じます;従ってリンパ球の成長そして分割を禁じます。 ＭＰＡは、プロドラッグＭＭＦ（Ｃｅｌｌｃｅｐｔ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）によって送達されるのと同じ活性部分であり、これは、薬剤の経口生物学的利用能を改善するためにモフェチル部分
胃腸（GI）の副作用は、MMFなどのMPA含有剤の有効利用を有意に制限している。 ECMSは、小腸に送達されるMPAのより持続的な吸収を可能にしながら、MPAの有害なGI事象（特に悪心、嘔吐、消化不良および腹痛）を低減するように設計された。 これは、MMF（0.8時間）と比較してピーク血漿濃度（2時間）を達成するためのECMSの長い時間によって証明され、それによって上部GI毒性の可能性が低下した。 また、ＥＣＭＳにより、ＭＰＡへのより高い、より持続的な曝露が達成され得ることが示唆されており、これは、腎移植患者における転帰を改善することができる。

臨床的有効性および安全性

腎移植におけるECMSの有効性と安全性を調査した二つの重要な重要な第III相臨床試験（ERL B301とERL B302として知られている）に要約されています。
試験結果1-ERL B301:有効性と安全性
この試験では、ECMSとMMFの有効性と忍容性を測定した。 両群は患者の特性によく一致した。 同等の有効性は、移植後の最初の半年で実証されました; 急性拒絶反応率は、ECMS群で20.7％、MMF群で22.4％であった（pは有意ではなかった）。 死亡率、移植片の損失、およびフォローアップへの損失も同様であった。 特に、両群の間には、有害事象（胃腸管を含む）の頻度が同等であった。
試験結果2-ERL B302:忍容性と安全性
この試験の目的は、MMF上の安定した腎移植レシピエントが安全にECMSに変換できるかどうかを確立するために、ECMSの安全性と忍容性を評価することであった。 最初の三ヶ月における胃腸事象および好中球減少症の発生率および重症度を評価する主要な終点は、両群の間に有意性を示さずに達した。 さらに、急性拒絶反応、移植片の喪失、死亡、およびフォローアップの喪失の頻度は、ECMSでは3.1％、MMF群では3.7％であった（pは有意ではなかった）。
両方の試験において、ECMS治療は経時的により高い全身性MPA曝露を持続したが、全体的な有効性は優れていなかった。 ECMSのFDAの決定は700人以上のde novoおよび維持の腎臓の移植の患者を含んだこれらの試験の結果に基づいていました。
血液学的および胃腸的有害事象の両方が、ＭＭＦおよびＥＣＭＳなどのＭｐａｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ剤の使用に関連している。 これらの有害事象には、貧血、日和見感染症のリスク増加、悪心、嘔吐、下痢、胃炎および潰瘍が含まれる。 MMF（1日あたりの典型的な線量2g）の前の調査では、さまざまなGIの副作用は患者の48%まで観察されました: 34%までの悪心/嘔吐、25%の腹部の苦痛、および10%の胃不快。 上記で議論された重要な臨床試験では、ECMSおよびMMFは同様の有害事象プロファイルを示した。 臨床試験におけるECMに関連する最も一般的な有害反応には、維持患者の便秘、吐き気、下痢および鼻咽頭炎が含まれる。 シクロスポリンとコルチコステロイドとの併用療法を受けている患者の20％以上で報告された有害事象は、12ヶ月のde novo腎試験および維持腎試験でECMSとMMFを受けている患者群間で類似していた。

治療上の考慮事項

このレビューで提示された研究の結果は、ECMSとMMFの間の安全性または有効性に統計的に有意な差を示さなかった。 研究では、MMFを服用している患者の最大7％が少なくとも1回の用量変更を必要としていることが報告されています。 MMF投与量の初期減少を受けた患者は、投与量調整を受けていない患者よりも急性臓器拒絶反応を受ける可能性が8倍高かった。 これらの患者には、ＥＣＭＳが適切な代替物であり得る。

ECMSのための情報を規定すること

1. 用量および投与
ECMSは、180mgまたは360mgのMPAのいずれかを含有する遅延放出錠剤として現在入手可能である。 不活性成分には、コロイド状二酸化ケイ素、クロスポビドン、無水乳糖、ステアリン酸マグネシウム、ポビドン（K-30）、デンプンが含まれる。 成人腎移植における推奨用量は、1日2回720mg（BID）、好ましくは空腹時、食物摂取の1時間前または2時間後である。 腎不全では投与量の調整は必要ありませんが、クレアチニンクリアランスが10ml/分未満の患者では、MPA毒性の徴候がないかどうかを患者に監視す 臨床試験では高齢者と若年者の反応に差は認められていないが、肝機能、腎機能、心機能の低下、併発疾患または他の薬物療法の頻度が高いことを反映して、高齢者の用量選択は慎重でなければならない。
小児患者では、体表面積（BSA）に応じて用量を調整する必要があります。 現在の推奨用量は400mg/m2BIDであり、最大720mg BIDである。 これらの投薬勧告は、小児患者におけるECMSの薬物動態プロファイルが成人集団で見られるものと同様であることを報告した1つの研究の結果に基 しかし、この年齢層におけるさらなる有効性および安全性データが必要である。
患者には、錠剤を摂取する前に粉砕、噛んだり、切断したりしないように注意する必要があります。 腸溶性コーティングの完全性を維持するために、錠剤は全体を飲み込むべきである。 ある調査は高脂肪の食事がこの薬物の吸収の率に影響を与えるかもしれないことを示しました。 用量間のＭＰＡ吸収の変動を避けるために、ｅｃｍｓは空腹時に摂取されるべきである。
2. 注意事項およびモニタリングパラメータ
一般的に、免疫抑制レジメンの一環としてECMSを含む薬物の組み合わせを含む免疫抑制レジメンを受けている しかし、このリスクは、特定の薬剤の使用ではなく、免疫抑制の強度および持続時間に関連しているようである。
上記のリスクを考慮して、ECMを受けている患者は、十分な実験室および支援医療資源を備え、スタッフが配置された施設で管理されるべきである。 最初の月には毎週、治療の第二および第三の月には月に二回、次の九ヶ月のために毎月の完全な血球数を実行することをお勧めします。 好中球減少症が発症する場合は、それに応じてECMSの用量を調整する必要があります。
米国FDAはecmsにcの妊娠の部門を割り当てました;すなわち、潜在的な利点が胎児への潜在的な危険を上回るときだけ妊婦で使用されるべきです。
妊娠中の女性には十分に制御された研究はないが、ecmsを受けた動物で行われた奇形学的研究では、子孫に奇形が観察された。
3. 薬物相互作用
ECMSとの薬物相互作用を報告する研究はあまりありませんが、MMFと報告されたいくつかの相互作用がECMSでも発生する可能性があることに留意することが重要である。 ECMとの報告された相互作用のいくつかを一覧表示します。 また、ＧＩ細菌叢を変化させる薬物は、腸肝再循環を破壊することによってＥＣＭと相互作用し得る。 MPAの主要な代謝産物であるミコフェノール酸グルコロニドの干渉は、吸収のために利用可能なMPAの減少をもたらす可能性がある。

MMFとの比較機能

ＭＰＡは、ＥＣＭＳおよびＭＭＦの両方の免疫抑制特性を送達する活性部分であることを理解することが重要である。 両者の主な違いは、ＭＭＦが最初に活性ＭＰＡに代謝される必要があるのに対し、ＥＣＭＳはＭＰＡの腸溶性被覆製剤であることである。 胃に吸収されるMMFとは異なり、ECMSは主に小腸に吸収されます。
これら二つの薬剤を比較する際に特に重要であるとして文献で議論されている重要な問題は、AUC(0-24h)として表される全身曝露が30μ g/mlを超えると、MPAの治療有効性が増強されるという示唆的な証拠である。 標準用量では、ECMSは一貫してこの目標を達成することができた。 しかし、以前に記載された二つの重要な臨床試験では、これはMMFと比較した場合、同種移植片拒絶、移植片喪失、または患者の死亡の減少に統計的に有意 、二つの塩の間の他の違いは、に要約される。 ,

MMFからECMSへの患者の切り替え

極めて重要な、12ヶ月、フェーズIII、ランダム化、多施設、二重盲検、ダブルダミー、並列グループ研究は、MMFを受けている維持腎移植患者は、安全性と有効性のプロフ 主要な安全性評価項目は、3ヶ月でのGI有害事象の発生率および重症度、および最初の3ヶ月以内に3と定義される好中球減少症の発生率であった。 二次エンドポイントには、全体的な安全性および有効性プロファイルの評価が含まれていました。 患者はECMS、720mg BIDまたはMMF、1000mg BIDのいずれかを12ヶ月間受けた。
結果は、ECMSがGI有害事象の重症度スコアを優先する傾向を示し、MPAの腸溶性製剤によって得られる潜在的な利益を示唆している。 有効性の面では、12ヶ月の研究期間中に有効性障害（生検で証明された急性拒絶反応、移植片喪失、死亡、またはフォローアップの喪失の複合変数）が少ないECMS 他の研究者による同様の報告書も最近出版されている。
本試験は、MMFを受けている維持腎移植患者が有効性または忍容性の妥協を伴わずにECMに変換できることを示唆しているが、これらの結果はより大規模な試験で確認する必要がある。 このスイッチを考慮するとき、これら二つのプロダクトの管理の後の吸収の率が同等ではないのでECMSおよびMMFのタブレットおよびカプセルが医者の監督なしで交換可能に使用されるべきではないことを心に留めておくことは重要である。

薬物経済的考察

現在入手可能なすべての薬物経済学的研究は、mmfとアザチオプリンを比較する。 MMF上でECMSを使用することの経済的影響の分析は、今日入手可能な報告書では対処されていないため、調査する必要があります。 しかし、直接的な薬物取得費用に基づいて、ECMSは、成人の腎移植のための同等の用量で、MMFよりもわずかに低いコストでいくつかの国で販売されている。

結論

これら二つの薬剤を比較する研究の数が限られていることを考慮すると、MMFよりもECMSを使用する利点の重要な結論を確立することは困難である。 しかし明らかである何がECMSがMMFと報告される共通の胃腸不寛容に苦しんでいる患者のかなりの数に代わりを表すことである。 ECMSの目標AUC（0-24）>30μ g/mlを達成するための一貫した能力が臨床的に関連しているかどうかは、さらなる調査が必要である。

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