ニューオーリンズ–ゲートキーパーと世話人の二つのタイプの遺伝子の変異は、正常から癌への細胞の進行と効果的な抗腫瘍薬の作用機序の両方を説明するのに役立つ、ジョンズホプキンス大学医学部のBERT Vogelstein、MDは、米国癌研究協会の第89回年次総会の本会議で述べている。
「ゲートキーパー」は、細胞が癌になる前に絶対に不活性化しなければならない遺伝子です。 腫瘍抑制遺伝子はゲートキーパーの例である。 「世話人」は、遺伝的安定性を維持し、ゲートキーパーにおいて突然変異が起こる速度を最小化することに関与する遺伝子である。
Vogelstein博士は、家族性大腸癌を用いて、ゲートキーパー遺伝子と管理者遺伝子の欠陥がどのように癌につながるかを説明しました。 彼は、大腸癌の約20％が継承されているように見え、これらの継承された癌は、高浸透度、中浸透度、および低浸透度の3つのタイプであると述べた。
高浸透性家族性大腸癌の例は、APC遺伝子の変異によって引き起こされる家族性腺腫性ポリポーシス（FAP）である。 APCは、腫瘍を抑制するために作用するゲートキーパー遺伝子である。 それが不活性化されると、結腸内に数百または数千のポリープが形成され、除去されなければ必然的に癌に進行するものもある。
ゲートキーパー APC遺伝子のより微妙な変異は、浸透度の低い少なくともいくつかの家族性大腸癌の根底にある可能性があります。 アシュケナージ・ユダヤ人のいわゆる「I1307K順列」がその一例です。 コドン1307のAPC遺伝子の突然変異は、不安定な配列である8つのアデニンの列を連続させる。
この変異は、健康なアシュケナージの6%、結腸がん患者の12%、65歳以前に結腸がんを発症した患者の17%、結腸がんの家族歴のある患者の30%近くに見
APCの「大きな塊」が削除された
「この不安定性は、このaの実行から生じるもので、しばしば周囲の配列に追加のAまたは突然変異を挿入する この第二の変化は、その後、APCタンパク質の大きな塊の欠失を引き起こす。
「他のゲートキーパー遺伝子の他の微妙な変異が、他の結腸素因症候群を含む他の疾患における癌感受性を説明するかどうか疑問に思う必要がある」とVogelstein博士 現在、多型であると考えられている多くの変種は、実際には微妙な前変異である可能性がある、と彼は言った。
リンチ症候群としても知られる遺伝性非ポリポーシス大腸癌（HNPCC）は、世話人遺伝子の突然変異によって引き起こされる中浸透性癌の一例である。 FAPとは対照的に、患者はわずか数ポリープを持っていますが、各ポリープは癌になるリスクが高いです。
「この症候群は、DNA複製中に発生する間違いを修正する修復システムの1つであるミスマッチ修復の欠陥によって引き起こされます」とVogelstein博士は述 その結果、HNPCC患者の腫瘍における突然変異率は非常に高い。
ゲートキーパー遺伝子欠損を有するFAP患者は、腫瘍の開始を加速したが、腫瘍の進行は正常（20-40年）であった。 世話人遺伝子欠損を有するＨＮＰＣＣ患者は、腫瘍の開始は正常であるが、腫瘍の進行は加速される（３〜５年）。 二つの非常に異なるメカニズムを持つこれら二つの非常に異なる欠陥にもかかわらず、一つの方法で結果は同じである、と彼は言った：患者は42歳の
結腸癌のもう一つの共通の特徴は遺伝的不安定性である（この特徴は、結腸癌がどのように発症するかのモデルに追加されるべきであると、Vogelstein博士 HNPCCの遺伝的不安定性は、突然変異が急速に蓄積することを可能にするミスマッチ修復欠陥によって引き起こされると彼は言った。
他のほとんどの大腸癌では、欠陥のある有糸分裂チェックポイント遺伝子に起因する異なる種類の不安定性があるとVogelstein博士は述べています。 チェックポイント遺伝子は、すべてが適切に並ぶまで染色体が分裂しないようにする遺伝子です。
おそらく数十のチェックポイント遺伝子がある、と彼は言った。 チェックポイント遺伝子に突然変異がある場合、染色体の複製はゆがんで行くことができ、娘細胞は染色体の部分を欠いてしまうことができます。 時間が経つにつれて、非HNPCC腫瘍は、その染色体腕の三分の一を失います。
フォーゲルシュタイン博士は、寛解または治癒を引き起こす現在の抗癌剤はすべて一つの方法で機能すると主張することによって結論づけました。 それが、いくつかの癌が正常細胞よりもこれらの薬物に対してより敏感である理由です。”