ビタミンB12補酵素とそのモデル化合物

ビタミンB12またはシアノコバラミンは、抗悪性貧血因子として最初に単離されました。 それは長い間、そのユニークな複雑な構造と多様な触媒活性のために化学者を魅了してきました。 ビタミンB12は生物学的に不活性であり、活動的な形態は核酸、蛋白質および脂質の総合と関連している必要な酵素の反作用の重要な役割を担う補 ビタミンB12は微生物（細菌/菌類）によって作り出され、これは金属（コバルト）を含んでいるビタミンだけです。 植物はビタミンB12を生産しないか、または含んでいないし、食糧源は卵、肉、魚、ミルクおよび他の乳製品を含んでいる。

LenhertとCrowfoot-Hodgkinは1961年に、b12補酵素にコバルト中心に直接C Β Co結合によって連結されたアデノシル基が含まれていることを発見し、生物系に初めて金属-炭素結合が存在することを示した（図。 1). B12補酵素におけるCo Β C結合は、これまでに報告された最も安定なγ-オルガノコバルト結合の一つであると考えられている。 ビタミンB12の大環状配位子系は、実際にコバルトの特性に大きく影響し、変更し、非常に安定なCo–C結合を形成することを可能にすることが見られた。 クロウフット-ホジキンは、x線回折分光法を用いてビタミンB12の複雑な固体構造（ペニシリンやコレステロールなどの生物学的意義のある他の分子の構造）を決定したことで、ノーベル化学賞（1964年）を受賞した。

既知のB12補酵素/補因子は、アルキルコバラミン（Rcbl）であり、テトラピロール大環状配位子（コリン環）とペンデントヌクレオチド（分子内結合5,6-ジメチルベンズイミダゾール）のコバルト錯体からなり、八面体Co（III）の五つの配位部位を占め、第六位は異なる補因子、メチルコバラミン（MeCbl、R=CH3）および補酵素B12（5’位）の異なるR基によって占有されている。-デオキシアデノシルコバラミン、adocbl、r=5′-デオキシアデノシル）。 ビタミンB12では、第六位はCNリガンド（シアノコバラミン、CNCbl、R=CN）によって占められており、生物学的に不活性な種である。 ビタミンB12補酵素のコリン環系はほぼ平面であり、短い側鎖（アセトアミド）はコリン環平面の上に伸び、長い側鎖（プロピオンアミド）は環平面の下に伸びている。 化学的観点からは、アルキルコバラミンは安定で耐酸性であるが、熱および光不安定な有機コバルト錯体である。 ビタミンB12補酵素は、対応するアポ酵素の存在下でのみ高い反応性を示し、Co–C結合のlabilizationの彼らの速度は、因子1013によって増加することができ、これは、

B12依存性酵素の全ての既知の反応は、Co-C結合の生成と破壊を伴う。 二つのビタミンB12補酵素、AdoCblとMeCblのためにCo≤C≤結合の切断の異なるモードが仮定されています。 アデノシルコバラミン（AdoCbl）補酵素を含む酵素は、cob(II)アラミンと5’–デオキシアデノシルラジカル、例えばイソメラーゼおよびムターゼ酵素の形成をもたらすCo-C結合のホモ分解切断を必要とし、水素原子および電気陰性基の分子内1,2-シフトを触媒する。

メチルコバラミン（MeCbl）は、メチルトランスフェラーゼ酵素の補因子であり、コバルト上に両方の電子を残してCo–C結合のヘテロ分解開裂を必要とし、メチルカルボケーションとCo（I）アラミンの形成をもたらす。 これらの酵素はメチル転移反応、例えばメチオニン合成酵素に関与する。 （図1）。 3).

ビタミンB12補酵素モデル

ホジキンの先駆的な研究の後、多数の有機コバルト化合物が報告されており、これらの化合物のいくつかはビタミンb12のモデルとして提案されている。 1964年にG.N.SchrauzerとKohnleは、b12補酵素の反応は、モノアニオンジメチルグリオキシム(dmgH)、R基、およびBのはるかに単純なCo(III)錯体でシミュレートできることを報告した(図1)。 4).

ここで、Ｒは、コバルト、例えばアルキルに結合した有機基γ−であり、Ｂは、ピリジン、Ｈ２Ｏなどの中性軸方向塩基配位子ｔｒａｎｓからＣｏ−Ｃ結合である。 これらの化合物は、コバラミンとの類似性を強調するために「コバロキシム」と命名されている。 異なる赤道ジオキシムと軸配位子（ＲとＢ）を持つ多数のコバロキシムを合成して，配位子の立体的および電子的性質がＣｏ–Ｃ結合安定性に及ぼす影響を調べた。 加えて、多数の他のビタミンＢ１ ２類似体が、様々なシッフ塩基型配位子、例えば、ＢＡＥおよびＳＡＬＥＮと共に合成されている（図４Ａおよび図４Ｂ）。 および５ｂ）。 タイプ+の複合体（図。 ５ｃ）モノアニオン四座配位子を有するＣｏｓｔａ，ｅｔ ａ ｌ． ポルフィリンとテトラアザ大環状配位子(1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン)とのコバルト錯体(Fig. 5d)はB12モデル化合物としても研究されている。

B12補酵素のより良いモデルとしてのコバロキシム

多くのモデル化合物が報告されているが、単純なコバロキシムはビタミンB12補酵素の反応をより密接にシミュレートすることが観察されている。 赤道ジオキシムモデルB12補酵素のコリン環とコバラミンで利用可能な結晶学的データは、軸R基の変化の構造効果がコバロキシムで見つかったもの 理論計算はまた、コバラミンとコバロキシムの間に近い類似性を示しています。 コバロキシムの二つの電子還元は、CH3Iとの反応時に与える超求核剤としてCo（I）を生成する。 この反応は、B12補酵素化学と非常によく似ています。 また、co–C結合の特性に赤道ジオキシムと軸塩基によって課される効果の研究は、B12補酵素におけるCo–C結合のホモ分解とヘテロ分解開裂に洞察 これらとは別に、コバロキシムは容易に入手可能で安価な出発材料（ジメチルグリオキシムとピリジン）からその場で生成されるCo（I）の一段階のアルキル化によって容易に合成することができるが、他のキレート系のほとんどはリガンドの合成に続いて金属錯体化を要求する。

アルキルコバロキシムに多様な性質を持つ配位子を組み込むことは容易であり、これは他のモデル系に容易に導入することはできない。 さらに重大に、cobaloximesはNMR分光学によって構造決定のための理想的なシステムである。 これらの利点はすべて、b12補酵素の特性を模倣するためのコバロキシムの特性の広範な研究につながっている。 但し、cobaloximesの最近の調査はこれらがB12モデルとして最初の関連性を越えてしまったことを示しました。 有機合成の前駆体や、重合反応をはじめとする様々な有機変換反応の触媒として、豊富な化学と汎用性の高い応用により、独立した研究分野を獲得しています。

2. ビタミンB12の紹介: Link
3. Noble prize in chemistry 1964 Link
4. G. N. Schrauzer, Organocobalt chemistry of vitamin B12 model compounds (cobaloximes), Acc. Chem. Res.1968, 1497-103
5. aand in Vitamin B12 Model Compounds, Angew. Chem. 1976, 15 (7), 417-426
6. K. H. Reddy, Coordination compounds in Biology, Resonance, June 1999. Link
7. Synthesis of cobaloxime derivatives: Link