要約
この論文は、過去数十年間にtrypanosoma cruzi感染症患者の治療基準を変更したシャーガス病の病因治療の使用を支持するエビデンスをレビューしている。 このエビデンスがさまざまなレベルの予防に及ぼす影響と、現在の知識のギャップについても議論されています。 この点に関して、病因学的治療は、感染を正常に治癒させるための二次予防のための介入として、または疾患への進行を遅延、減少、または予防するため 初期段階の時機を得た診断はこうして生活環境基準のためのチャンスを改善する第一次ヘルスケアシステムの適切な療法の規定を主に可能に 現在の証拠に基づいて、病因学的治療は、疾患の負担を軽減し、シャーガス病を完全に排除するために有用な不可欠な公衆衛生戦略として考慮されなけ
1. はじめに
Carlos Chagasがtrypanosoma cruzi（T.cruzi）感染を同定して記述してから百年後、Chagas病（CD）で毎年何百万人もの感染者と何千人もの新たに診断された症例が存在しています。 科学界は断続的に急性および慢性CD患者を管理する方法の知識と理解を増加しています。 それにもかかわらず、はるかに多くの研究は、ケアを改善し、ちょうどアメリカ大陸で約8万人の慢性的に感染した人々に影響を与えると推定されているこの衰弱させ、広範な病気に関する多くの未知の質問に答えるためにまだ必要とされています。
シャーガス病に対する病因学的治療の目標は、感染した個体から寄生虫（T.cruzi）を排除し、疾患（例えば、心血管疾患または消化器疾患）の臨床症状を発症する確率を低下させ、疾患伝達の連鎖を破ることである。
現在、T.cruzi感染に対する推奨される病因学的治療に関する新しいシナリオがある。 これは、基礎研究、臨床試験、観察研究、および専門家の意見によって支持されているいくつかの強力な証拠に基づいています。 本稿では、予防の異なるレベルに応じて組織された病因シャーガス病療法を支持する現在の証拠をレビューします。 さらに、我々はこれらの患者の治癒を実証するために利用可能なツール、およびT.cruzi感染した人々のケアを改善するために必要なさらなる研究の必要性につ
2. 材料および方法
我々は、異なるレベルの予防に適用されるシャーガス病の罹患率および死亡率を低減または回避するために、抗t.cruzi薬物療法（病因治療）の使 この点に関して、2011年1月から7月にかけて、「シャーガス病」という用語を用いて、「診断」、「予後」、「治療」、薬物名（ニフルチモックス、ベンズニダゾール、およびその他の薬物）、「臨床試験」、および「観察研究」という小見出しでMEDLINE検索を実施しました。”出版年、言語、国に関する制限は適用されませんでした。 最近のガイドラインだけでなく、進行中および未発表の研究はまた、分野の研究者や専門家に相談することによって識別されました。 エビデンスは、検索されたガイドラインまたは疫学的研究によって対処された予防のレベルに応じて編成された。 最後に、予防の各レベルにおける各適応症のエビデンスの強さをレビューした。
2.1. 定義
2.1.1. 予防レベル
LeavellとClarkは、1953年に出版された古典的な教科書で、人間の健康における3つの異なる予防レベル（一次、二次、三次）を定義しています。 それぞれには、病気の自然史に応じて異なる介入手段が含まれています。
一次予防
これらの戦略は、新たな感染の獲得を含む疾患の発症を回避することを意図している。 ほとんどの人口ベースの健康増進活動は、主要な予防措置です。
二次予防
これらの戦略は、有意な罹患率をもたらす前に、既存の疾患を初期段階で診断および治療しようとする。
三次予防
これらの治療法は、機能を回復させ、疾患関連の合併症を軽減することにより、確立された疾患の負の影響を軽減することを目的としています。
過去数十年間、JamoulleはWONCA国際分類委員会によって組み込まれた第4の概念（四級予防）を提案してきた。 この点で、第四次予防は、保健システムにおける不必要または過度の介入の結果を緩和または回避することを目的とした一連の健康活動を記述す
勧告の強さとこれらの勧告を支持するエビデンスの質レベルは、米国感染症学会（IDSA）の品質基準小委員会または臨床委員会に従って対処された。
2.2. 勧告の強さ
(A)有効性に関する強力な証拠と実質的な臨床的利益の両方が、使用のための勧告を支持する。 それは常に提供されるべきです。（B）有効性のための中等度のエビデンス—または有効性のための強力なエビデンスが、限られた臨床的利益のみ—使用のための推奨を支持する。 それは一般的に提供されるべきです。(C)有効性に関するエビデンスは、使用に対する推奨または使用に対する推奨を支持するには不十分である。 または、有効性の証拠は、有害な結果（例えば、薬物毒性、薬物相互作用）または検討中の治療のコストを上回ることはないかもしれない：オプション。(D)有効性の欠如または有害な結果に対する中等度のエビデンスは、使用に対する推奨を支持する。 それは一般的に提供されるべきではありません。（E）有効性の欠如または有害な結果のための良好な証拠は、使用に対する勧告を支持する。 それは決して提供されるべきではありません。
2.3. 勧告を支持するエビデンスの質
タイプI:少なくとも1つの適切に設計された無作為化比較試験からのエビデンス。第二種: ランダム化のない少なくとも1つの適切に設計された臨床試験、コホートまたは症例対照分析研究（好ましくは複数のセンターからの）、または複数の時系列研究、または制御されていない実験からの劇的な結果からの証拠。タイプIII：臨床経験、記述的研究、または専門家委員会の報告に基づく尊敬される当局の意見からの証拠。
3. 結果
3.1. 治療の推奨とエビデンスの強さ
過去数年間にいくつかの論文とガイドラインが発表されており、病因学的治療は個人と公衆衛生の両方に効果的な介入であることをさまざまなレベルの強さで支持している。 これらの研究は、iからIIIの範囲のエビデンスのレベルに達し、勧告（A）、（B）、および（C）の強さを提供する（表1参照）。 以下のように、さまざまなシナリオで適用されるこの基準について説明します。
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| †Maximum rate of seronegativization. ‡Maximum rate of positive parasitologic test after treatment. Bz: benznidazole, NA: not applicable, ND: no data, Nftx: nifurtimox. |
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3.1.1. 感染の急性期における治療の有効性
いくつかの研究では、ベンズニダゾールとニフルチモックスの両方を用いた急性期における治療の利点が示されており、レベルのエビデンスはI型またはII型である。 急性期に治療された患者に対する障害および/または治療の有効性の評価は、直接的であろうとなかろうと（寄生虫学的試験または分子試験）、治療終了後数日後に寄生虫血症が陰性になるため、短時間で実証可能である。 さらに、抗体は症例の少なくとも65％で完全に消失し（血清陰性化）、治療後のフォローアップの18ヶ月までの症例の100％で血清陰性を示すいくつかの研究 この効果は、新生児（先天性伝達）、小児および成人を含む患者の年齢とは無関係である。 直接方法によって示される寄生虫血症の不在は私達のStroutかmicromethod常に抗体の減少に先行します。
一般に、治療は急性期の間に十分に耐容され、潜在的な有害事象のリスクは、シャーガス感染の急性期の臨床症状の減少、および関連する死亡リスクによ 感染の急性期または慢性感染の再活性化を受けているすべての患者を治療しなければならないという幅広いコンセンサスがある（推奨の強さ（A））。
3.1.2. 感染の慢性期における治療の有効性
いくつかの研究（エビデンスI型）は、小児の慢性感染の初期段階における病因治療（ベンズニダゾール）の使用を支持している。 二つの研究は、無症候性T.cruzi感染と6歳から12歳の子供のためのbenznidazoleの二重盲検プラセボ対照試験を通じて、この集団における有効性を示しています約60％の有効性を示しました,正から負の血清学の結果への変換によって評価されるように3-4治療後の年. 70％までの血清陰性化の率は、南アメリカでは長期フォローアップ（15年）後に病因治療で確立され、中央アメリカでは短期フォローアップ（3年）後に50％まで確立された。 さらに、追加の研究（証拠II型）は、成人の慢性感染症の後期段階でも病因学的治療による血清陰性化が可能であることを示している。 しかし，抗体の血清陰性化率（血清学的検査）は患者の年齢に直接関係していると思われる。 小児の症例の70％以上で完全な血清陰性化が得られるが、長期フォローアップ後の成人患者では血清陰性化率は約30％に達しており、約20年である。
小児での治療後の抗体価の低下は、非反応性になるためにカットオフを超えていなくても、成人よりも速くなります。 抗体力価の低下は処置の後の早い月の間に重要です。 統計的に有意な減少は、EIAおよびIFAでは3ヶ月、IHAでは6ヶ月で見られる。 この現象は成人患者でも観察された。 長期追跡を有する小児は，短期追跡を有する小児に比べて治療後の血清陰性化率が高く，長期追跡を有する成人患者では，短期追跡を有する成人患者と比較して同等の現象が生じる。
病因学的治療効果の評価は、シャーガス病に関する研究におけるもう一つの重要な問題である。 治療後の抗寄生虫効果の実証は、抗体、寄生虫、および／または寄生虫ＤＮＡの検出によって行うことができる。 治療の成功は、血清学的検査を用いた抗体の消失によって決定されるが、治療上の失敗は、寄生虫学的方法を用いて寄生虫の持続性を示すことによっ
慢性期に治療された患者に対する治療の失敗の評価は、治療が成功すると治療の終了時に寄生虫血症（寄生虫学的検査または分子検査によって存在する場合）が消失するため、短時間で実証できる可能性がある。 障害が発生した場合、寄生虫血症の証拠は治療後も陽性のままである（小児では5％以下、成人では10％以下）。 しかし，ＧａｌｌｅｒａｎｏとＳｏｓａはニフルチモックス，ベンズニダゾール，アロプリノールによる治療を含むｘｅｎｏ陽性率が高かった。 しかし、この最後の薬物（アロプリノール）は、臨床試験で試験されたときに一貫した結果を示さなかった。
抗寄生虫治療の有効性を評価するための他の方法論が試験されているが、現在の試験戦略を変更するためのコンセンサスに達していない。 ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）を用いて組織や体液中の寄生虫のゲノム断片を検出する方法は、治療の評価のための有望なツールであることが証明されており、 血液中の寄生虫の存在を探す治療法を評価するためのPCRの標準化のためのプロジェクトが進行中です。 制限があっても、治療失敗の評価を改善するための有用なツールになるという合意があります。
治療の有効性の評価に関して、いくつかの研究者が解決策を探しています。 分子法は、出生時にタイムリーな診断を行うための属性を示しています。
小児の病因学的治療に対する耐性は成人のそれよりも優れているため（セクション3.3参照）、慢性シャーガス期を受けている小児および青年は治療 一方、成人患者における血清陰性化の割合（約30％）は、血清陰性化を臨床疾患の予防に結びつける観察研究からの証拠に基づいて現在研究中である。 さらに、小児と比較して成人患者では有害事象の発生率が高く（放棄率の17％）、この勧告は成人では弱くなっている（勧告の強さ（B））。
慢性感染症を患っている成人患者の場合、可能性のある利益および有害事象に慎重に対処した後、治療を提供することができます。 受け入れられた場合、治療は今日利用可能な証拠の強さのために処方されるべきである。
3.1.3. 特別な場合の治療の有効性
エビデンスIII型は、感染した血液で事故を起こした医療従事者、研究者などが特定のプロトコルの下で治療されなければならないことを支持している。 免疫不全患者に関しては、利用可能な研究（エビデンスII型）は、病因治療後、患者は髄膜脳炎、心筋炎、および髄膜炎などの再活性化の重篤な症状から回復す しかし、これらの場合、主な目的は、免疫抑制の状態で血清学的検査結果を解釈する能力が限られているため、血清陰性化ではなく、生命を脅かす急性 再活性化の重症度と死亡リスクが関連しているため、これらの患者を治療しなければならないという一般的な合意がある（推奨の強さ（A））。 一方、現在のエビデンスは、再活性化の証拠なしに慢性chagasic感染を有する免疫不全患者における予防としての病因治療の使用を支持していない。
いくつかの研究では、新生児に有害な影響を与えない妊婦の病因的治療が報告されているが、ベンズニダゾールまたはニフルチモックスを用いた治療は現在、妊婦には推奨されていない（絶対禁忌）。 病因学的治療の使用に対する追加の禁忌には、t.cruzi感染（相対禁忌）および泌乳（相対禁忌）に関連しない重度の急性または慢性の肝臓または腎臓疾患を受
表1は、Tに対する病因治療のためのさまざまなシナリオの概要を示しています。 cruzi感染、および治療応答を評価するための様々な方法の結果。
3.2. 耐性と遵守
治療中は、患者は継続的な医学的監督下にある必要があります。 以前の経験に基づいて、治療耐性は良好であり、患者は重篤な副作用を示さなかった。 重篤な副作用を有する症例が報告されているが、彼らは一般的にタイムリーな医師の診察を求めたり、適切なケアを受けることが困難に関連してい 副作用は、小児および乳児よりも青年および成人においてより頻繁に観察される。 新生児および4歳までの小児では、耐性が優れています。 いずれの症例においても，投与量を減少させたり治療を中断したりすると副作用は消失した。 見られる副作用の種類と治療中のそれらの分布を図1に示します。
ベンズニダゾールとニフルチモックスの副作用のタイムライン。
他のタイプの副作用は関連付けられた明示のないbenznidazoleおよびnifurtimoxとのリバーシブルのclastogenesisおよびmutagenesisを含んでいます、他のティッシュに対する毒性か実験動物のlymphomaの高められた危険は記述されていましたが、処置を経ている感染させた患者の一般集団の間で決して示され、決して動物モデルの役割を果た 副作用の適切な管理は、治療を実施するだけでなく、トリパノソーマ薬の使用による根拠のない恐怖を減少させるために必要である。
3.3. 公衆衛生における予防のいくつかのレベルでのt.cruzi感染に対する病因治療の役割
病因治療の勧告は、公衆衛生予防のいくつかのレベルでの行動を可
取得された研究は、いくつかの国で医療戦略を制御プログラムに適用するための証拠を提供し、人口の大部分が診断、治療、治癒を得ることができ、将来の病気負担の軽減のための新しいシナリオを生成する。
3.3.1. 一次予防レベル
新たな感染の獲得を回避することが目標である場合、小児および若者の治療時に病因的治療が間接的な影響を及ぼす可能性があ 生殖年齢の子供および女性を治癒することは、新生児における先天性t.cruzi伝達の将来の事象を避けることになる（勧告（B）、および証拠タイプIII）。 さらに、潜在的な血液および臓器提供者の利用可能性は、感染した人を治療することによって増加するであろう。 残念なことに、これらの一次予防適応症に対する病因学的治療の有効性は未知のままであるが、利用可能な研究で観察された血清陰性化率と少な 別の戦略は、妊娠中の先天性伝達を避けるために、HIV感染に使用されるような妊婦に投与することができる治療法の開発であろう。 しかし、これらの薬剤に関する安全性情報は、この戦略のために必要であろう、そしてこれは現在利用可能ではありません。
寄生虫やt.cruziに感染した患者の血液サンプルで汚染された物質による事故の場合の病因的治療も、一次予防の指標と考えることができます。 実際には、感染を避けることができないため、治療は厳密に予防ではありませんが、特定の薬剤の適切な濃度を得るためにタイムリーな治療で事故直後に感染を中止することができます（勧告（B）、およびエビデンスIII）。
3.3.2. 二次予防レベル
予防活動が小児の感染を避けることができない場合、病因的治療を処方することによって感染した小児の治癒が可能である。 これに関して、心臓または消化器疾患による損傷がこれらの小児に強く存在しない場合には、病因学的治療が示される。 これは、seronegatizationを取得し、病気を避けるため、成人期に社会的、精神的、および身体的健康を維持するための最良の機会です。
ラテンアメリカのいくつかの国で国家統制プログラムが徐々に組み込まれている。 これは、診断と治療の機会を提供するための定期的な戦略としての児童集団のスクリーニング（勧告（A）、および証拠タイプI）だけでなく、先天性感染症（勧告（a）、 血清学的スクリーニングによって検出された子供の治癒の肯定的な効果は、ベクターに対する作用の指標としての血清学の有用性を分析するために、病
二次予防における病因治療の他の適応は、慢性感染の再活性化を避けることである。 免疫抑制療法またはHIV/AIDSによる免疫抑制は、慢性感染症患者の再活性化のリスクを増加させる。 再活性化エピソードの臨床的制御に対する病因学的治療の有効性は証明されているが、臨床的再活性化の徴候のない患者および異常な免疫学的パラメータを有する患者において予防的治療が有効であるかどうかに関するエビデンスを収集する必要がある。 この点で、いくつかのプロトコルは、移植による伝達のリスクを低減するために、T.cruziに感染した臓器ドナーの治療を推奨している。 この場合、治療は一次予防の行為とみなされるべきである（勧告（A）、およびエビデンスタイプII）。
3.3.3. 三次予防レベル
確立された疾患の負の影響を低減するために、T.cruzi感染に対する病因治療の使用は、心臓疾患患者の有効性を評価する二つの無作為化 これらの試験は心臓病の進行を防ぐためのbenznidazoleの効力を評価しています。
t.cruziに感染した患者の病因学的治療が慢性チャガシス性心筋症の進行予防に及ぼす影響を示すいくつかの観察研究が発表されている。 これらの研究は、（B）と（C）の勧告の強さを提供し、エビデンスタイプIIの質に達しました。 心不全またはシャーガス心筋症の進行期を有する患者の予後は不良であるが、他の理由で心不全を発症する他の患者と同様である。 病気は慢性であり、心臓の損傷は数十年にわたって発症するので、初期段階で病気の進行の決定要因である要因を認識することは非常に重要です。 病因学的治療は、シャーガス心筋症の生理学的病理学のモデルにおける保護因子として考慮されるべきである。
上記のように、再活性化エピソードの制御に対する病因学的治療の有効性が証明されており、髄膜脳炎、心筋炎、髄膜炎などの重篤な再活性化症状の回復
4. ディスカッション
患者の適切なケアのための勧告が増加しており、プライマリヘルスケアシステムにおける患者のケア、必要に応じて他のレベ この文脈では、病因学的治療に関する利用可能な証拠を考慮し、シャーガス病の制御および治療のために利用可能な他の介入とともに、予防の複数のレベ
シャーガス病では、一次予防の最良の例は、ベクトル制御（サーベイランスに基づく）および血液および臓器提供者の制御である。 しかしながら、病因学的治療は一次予防において重要な役割を有し、シャーガス病制御プログラムの他の戦略の中でも重要な要素とみなされなければ
シャーガス病における二次予防の最良の例は、先天性感染症の制御、および臨床症状（徴候および/または症状）のない慢性期の小児（慢性最近感染と定義される）または若年成人患者における感染の診断である。
シャーガス病における三次予防のための病因学的治療の使用は、現在、疾患の臨床的進行を減少させるために心臓病患者に相補的療法に加えて与 例えば、心臓移植は、適用されており、末期心不全を有する一部の患者において臨床的利益を実証している手順である。 幹細胞移植は，うっ血性心不全の最終段階における患者における心臓筋細胞または新生血管増殖を区別または増加させることにより心臓再生を生成するために適用される新しい治療法であるが，シャーガス病ではまだ結果が不十分であり，その有効性についてのコンセンサスはない。
第四次予防については、感染者の病因的治療の国策を活動として考慮すべきである。 このアプローチは、過去数十年間にいくつかのラテンアメリカ諸国によって利用されてきました。
t.cruzi感染に対する治療効果の評価には、評価する結果の適切な解釈に対する変数の組み合わせについての明確な理解が必要である。 とりわけ、主な変数は、指標（寄生虫学的、分子的、血清学的検査）、患者が治療されたときに受けている感染症（急性または慢性）の段階、および治療と有効性/失敗を評価するための検査の適用との間の経過時間である。
特定の治療に対する反応の理想的な評価は、患者の血液または組織中の遊離寄生虫の検出であり、治療の失敗を明確に観察することができる。
治療の有効性を評価するには、限られた方法のみが利用可能である。 また、慢性期に治療の全過程が与えられた後、治癒または失敗を適時に確認するための新しいツールを検証する必要があり、PCRを検証し、qpcrを標準化し、検証
寄生虫の持続性が確認された場合は、薬剤が正しく服用されたかどうかを確認した後、寄生虫が耐性を発症した可能性を考慮する必要があります。 可能な地域差（宿主、T.cruzi株など））も記載されているが、この仮説を確認するためにはより多くの観察が必要である。
病因治療後、治癒した患者であっても、抗体は陰性になるまで長期間（何年も）血清中で検出可能なままである可能性がある。 この現象のために、反応性血清学を有する患者の臨床歴を掘り下げる必要があり、”彼/彼女は過去に治療を受けたのですか？”肯定的な答えを与えられたとき、血清学的検査は、この反応性が活発な感染を反映しているのか、患者が治癒して陰性になっているのかを考慮する必
現在の勧告では、診断と治療の責任の大部分が一次医療システムに置かれている。 しかし、感染した患者の管理にはいくつかの基本的な制限がありますが、いくつかの研究が解決策を探しています。
(a)現在の薬物は、ほとんどの感染患者との最初の接触が行われる慢性期に成人患者の感染を治癒（または疾患を予防）することができ、臨床試験はこの集団に対する従来の治療の効果を実証するために終了または進行中である。
(b)新生児および最近の慢性感染症を有する小児における感染を排除するために、ベンズニダゾールの新しい小児提示が評価中である。 ほとんどの新しい症例は、実際には先天性感染症を有する新生児である。
全体として、シャーガス病研究の優先事項は、副作用の少ない短い治療コースを提供する新薬を生産し、小児用処方を考案することであるべきである。 現在の処方を延長するための古い薬のテスト、新しい化合物のスクリーニング、ポザノンゾールのような他の処方のために開発された薬のテスト、または新しい化合物の開発などのいくつかの戦略が使用されている（ポサコナゾールおよびベンズニダゾールによる慢性シャーガス病の治療のための臨床試験;NCT01162967）。 新しい治療の選択肢を探すための別の方法として、異なる作用機序を有する化合物の関連が言及されている。
感染の慢性期における現在の疾患理解に基づいて、t.cruziに感染したすべての患者は（子供）でなければならないか（成人）治療されるべきであるというコンセンサスがある。 処置は伝染を治し、シャーガス関連の心臓病/心筋症に進行を減らすか、または防ぐことができます。 臨床および実施の研究に基づく病因学的治療の利点と限界の現在の証拠は、血清学的陰性化を実証するのではなく、治療のスキームを完了することに焦点を当て、プライマリヘルスケアにおける戦略を優先させるのに役立つ。
一次、二次、三次予防に有用な公衆衛生戦略として病因治療を組み込むことは、疾患の負担を軽減し、公衆衛生問題としてのシャーガス病を排除するために不可欠である。
利益相反
著者らは、利益相反はないと宣言している。
謝辞
著者らは、この論文の編集における支援について、Maria Luz SarafianとEmily Wilkinsonに感謝したいと思います。