症例報告
年式:2015|巻号:63|号:2|ページ: 220-222
シトリン欠乏症: 成人における急性精神病の治療可能な原因
Sunita Bijarnia-Mahay1,Johannes Häberle2,Véronique Rüfenacht2,Yosuke Shigematsu3,Renu Saxena1,Ishwar C Verma1
1ニューデリー、インドのSir Ganga Ram病院遺伝学センター
2スイスのチューリッヒ大学小児病院代謝科
3福井県福井市
| Web掲載日 | 5月-2015 |
対応アドレス：
Sunita Bijarnia-Mahay
Center of Medical Genetics,Sir Ganga Ram Hospital,Rajinder Nagar,New Delhi
India
支援元:なし、利益相反:なし
ドイ：10.4103/0028-3886.156285
| ” アブストラクト |
シトリン欠乏症は、ミトコンドリアのアスパラギン酸/グルタミン酸アンチポーター、シトリンの欠陥によって引き起こされる常染色体劣性遺伝性疾患です。 この障害は、新生児肝内胆汁うっ滞として現れるか、または再発性高アンモニア血症および神経精神障害を伴う成人期に起こる。 それは東アジアの人口で高い有病率を持っていますが、実際には汎民族です。 我々は、シトリン欠乏症を有すると診断された高アンモニア血症に関連する異常な神経精神的行動のエピソードを提示する26歳の男性患者のケースを報告 SLC25A13遺伝子のシーケンシングは、二つの新規変異、単一の塩基対の欠失、c.650delt（P.Phe217Serfs*33）エクソン7、およびミスセンス変異、c.869T>c（P.Ile290Thr）エクソン9 診断の確認は、適切な管理の確立を可能にした。 後者は家族の勧めることのためのと同様、よい予想を得るための必要な前提条件である。
キーワード：シトリン欠乏症;高アンモニア血症;インド;有機精神病;SLC25A13遺伝子
この記事を引用する方法：
Bijarnia-Mahay S、Häberle J、Rüfenacht V、Shigematsu Y、Saxena R、Verma IC。 シトリン欠乏症：成人の急性精神病の治療可能な原因。 ニューロルインド2015;63:220-2
このURLを引用する方法：
Bijarnia-Mahay S、Häberle J、Rüfenacht V、Shigematsu Y、Saxena R、Verma IC。 シトリン欠乏症：成人の急性精神病の治療可能な原因。 Neurol India2015;63:220-2. から入手可能: https://www.neurologyindia.com/text.asp?2015/63/2/220/156285
| ” はじめに |  |
シトリン欠乏症（CTLN2）は、SLC25A13遺伝子によってコードされるミトコンドリアのアスパラギン酸/グルタミン酸アンチポーター、シトリンの欠陥によって引き起こされる常染色体劣性遺伝性疾患である。 それは三つの臨床表現型として現れます：（i）新生児肝内胆汁うっ滞（シトリン欠乏症、NICCDによる新生児肝内胆汁うっ滞）;（ii）再発性高アンモニア血症および神経精神症状を伴う成体形態（シトルリン血症2型、CTLN2）; そして（iii）シトリンの不足（FTTDCD）によって引き起こされる繁栄およびdyslipidemiaの失敗の幼年期の形態。
シトリントランスポーター（肝臓型アスパラギン酸-グルタミン酸キャリアイソフォーム2）は、好気性解糖、糖新生、尿素サイクル、タンパク質およびヌクレオチドの合成を含む様々な代謝経路において役割を果たす。 , その主な役割は、グルタミン酸と引き換えにミトコンドリアからサイトゾルにアスパラギン酸を輸送することである。 これは、アルギニノハク酸合成酵素の基質であるアスパラギン酸が不足しており、アンモニアだけでなくシトルリンの蓄積をもたらすため、尿素生成の障害をもたらす。
シトリン欠乏症は、その有病率が非常に高い日本の患者で最初に記載されました。 Luらによって報告されたSLC25A13ホモ接合体の推定頻度。 中国では17,000人に一人、日本では19,000人、韓国では50,000人に一人でした。 しかし、ベトナム、イスラエル、チェコ共和国、米国、イギリスからも症例が報告されている。 これまでのところ、インドからの報告やインド起源の患者の報告は出版されていません。 成人患者は、アルコールおよび砂糖の摂取後、投薬の摂取後、および/または手術を受けた後、この欠乏に関連する症状をしばしば明らかにする。 我々は、高アンモニア血症に関連付けられている急性異常な神経精神行動のエピソードを提示する26歳の男性患者のケースを報告し、分子遺伝学的研究に
| ” 症例報告 | |
26歳の男性患者は、急性眠気と6週間以来の奇妙な行動の頻繁なエピソードを救急部門に提示しました。 最初のエピソードは、過度の嗜眠と眠気から始まりました。 このエピソードの間、彼はせん妄、不適切な笑いと攻撃性を含む奇妙な行動を示した。 誘発因子、特に発熱、外傷、ストレスまたは中毒は認められなかった。 異常な神経精神行動のエピソードは、ワックスと衰退パターンで再発した。 エピソードの一つの間に、せん妄と全身強直間代発作が発生し、彼は西ベンガルの彼の故郷に入院しました。 彼はsensoriumでさらにうつ病を発症したとき、彼は三次ケアセンターにシフトしました。 当時の脳波検査では全身放電と過剰なデルタ波活動を示したが，脳コンピュータ断層撮影と磁気共鳴画像スキャンは正常であり，心電図，胸部ｘ線写真，腹部超音波とルーチンの完全血球数，肝臓と腎機能検査，電解質，グルコースと甲状腺ホルモンの推定などであった。 尿ポルフィリンは陰性であった。 脳脊髄液検査では感染は陰性であった。 上記のすべての試験の後に行われた血漿アンモニアは298μ mol/L（正常<35）であった。 彼はその後、さらなる評価と管理のために私たちのセンターに紹介されました。
入院時、彼の重要なパラメータは維持されたが、彼の感覚は落ち込んでいた;両側に狭窄したが、等しい大きさの生徒は焦点神経学的欠損なしで認められた。 筋緊張と反射はすべての四肢で正常であった。 臨床検査の残りの部分は目立たなかった。
脳症の原因を特定するためのさらなる調査では、ウイルスマーカーおよびウィルソン病の検査を含む肝臓関連の調査は正常であった。 血清アンモニアはわずかに上昇した（48μ mol/L）。 血しょうアミノ酸レベルは正常であった。 通常の食事では、彼の全身状態はわずかに改善した。
入院8日目、患者は眠くなり、言葉による命令への応答を停止した。 彼のバイタルサインは安定していた。 アンモニアレベルは350μ mol/Lに増加したアンモニアを解毒するために安息香酸ナトリウム（三分割用量で250mg/kg/日）を添加した。 タンデム質量分析と代謝スクリーニングは、通常のアルギニノコハク酸、メチオニン、グルタミンとアルギニンレベルで、血漿シトルリン（376μ mol/L;正常6-36μ mol/L）の 生化学的プロファイルは、血漿シトルリンの軽度の上昇に基づいて、シトルリン血症1型（アルギニノコハク酸合成酵素欠乏症）またはシトリン欠乏症のいずれかを示唆していた。 分子遺伝学的研究は、SLC25A13遺伝子の配列決定によって行われた。 単一の塩基対の欠失、c.650delt（P.Phe217Serfs*33）エクソン7、およびミスセンス変異、c.869T>c（P.Ile290Thr）エクソン9：それは二つの新規ヘテロ接合変異を明らかにした。 変異pながら。Phe217serfs*33は、おそらく、翻訳の早期停止の導入による疾患原因変異であり、変異p.Ile290Thrもインシリコ予測（例えば、http://mitonet.charite.de/MutationTaster/index.html）を引き起こす疾患であると予測されている。
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図1:患者に見られる2つの変異の部位を取り囲むヌクレオチドを示すクロマトグラム。 パネルAとCは野生型の状況を示し、パネルBはエクソン7の単一塩基対の欠失、C.650delt（P.Phe217Serfs*33）によって引き起こされるフレームシフトを示している。 パネルＤは、エクソン９における新規ヘテロ接合型ミスセンス変異ｃ．８ ６ ９Ｔ＜５ ２ ８ ８＞Ｃ（Ｐ．Ｉｌｅ２ ９ ０Ｔｈｒ）を示す。 矢印は突然変異の正確な位置を示しています 表示するにはここをクリック |
食事の変更により全身状態は徐々に改善し，高蛋白-脂肪食を摂取したが，炭水化物含量は低く，Ｌ-アルギニンで食事を補うことを勧められて退院した。 診断から二年後、彼はそれ以上の危機なしで安定したままです。
| ” 議論 | |
成人におけるシトリン欠乏症の典型的な臨床的特徴には、夜間のせん妄、攻撃性、過敏性、多動、妄想、見当識障害、落ち着きのなさ、眠気、記憶喪失、羽ばたき振戦、痙攣発作および昏睡などの神経精神学的症状が含まれる;死は脳浮腫に起因する可能性がある。 これらの徴候は頭脳のアンモナルそしてグルタミンの上げられたレベルと関連しているすべての可能性にあります。 典型的な誘発の要因は断続的な病気と同様、食事療法の変更である。 食餌療法管理は炭水化物の制限および蛋白質および脂肪分（蛋白質の増加である推薦された養生法が療法の支柱に残ります:脂肪:炭水化物かPFCの比19%:44%:37%), 日本の患者のために推薦されたように。 炭水化物が低く、蛋白質および脂肪が高いこの食事療法は他のすべてのhyperammonemic無秩序と高い炭水化物の食事療法と共に蛋白質の制限が食餌療法管理の支柱である肝性脳症で与えられる食事療法と対照をなしてある。 シトリンの不足の患者に蛋白質および脂肪が豊富な食糧のための固有の溺愛があり、炭水化物が豊富な食糧に嫌悪感があります。 私たちの患者は、彼の固有の食習慣のために危機まで健康だったかもしれません。
肝移植は、シトリン欠乏症のための最も成功した治療法のままです。 この処置は適切で、厳密な食餌療法の注意の使用によって理想的に避けることができます。 アルギニンの補足は尿素周期の働きを保つのを助けるので血アンモナルレベルを減らす効果的な方法です。 ナトリウムのピルビン酸塩はまた複数の場合有効であるために試みられ、注意されました。
シトリン欠乏症の診断は、まれではあるが、その管理が他の尿素サイクル障害の診断とは全く反対であるため重要である。 蛋白質の制限によってhyperammonemiaを扱うことは必然的にこの条件で致命的証明します。 さらに、頭蓋内圧が上昇した脳症（高アンモニア血症による）のために、多くの成人が集中治療室に入院している。 このような状況下では、グリセロール療法はしばしば与えられ、それはこれらの患者にとって有害であることが証明されている。 これはグリセロールがhepatocellular損傷、脳症および時々死を高められるそれ以上の新陳代謝のderangementsを作り出すhepatocellularのcytosolのNADH+/NADの比率を高めるのであります。
この症例報告は、高アンモニア血症の有無にかかわらず、原因不明の脳症を有する成人における高い疑いの指標を維持し、早期診断に到達すること これはさらに、この障害は本当に汎民族であるという事実を強調し、シトリン欠乏症を有することが報告されているインドからの最初の患者です。
| ” 謝辞 | |
著者らは、症例を参照し、症例管理を支援してくれたSir Ganga Ram HospitalのシニアコンサルタントであるAnil Arora博士に感謝したいと考えています。 尿素サイクル障害に関する研究は、スイス国立科学財団（JHへの助成金310030_153196）によってサポートされています。
| ” 参考文献 | |
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