薬物療法群：血小板凝集阻害剤を除く。 ヘパリン、ATCコード：B01AC-04。
作用機序
クロピドグレルはプロドラッグであり、その代謝産物の一つは血小板凝集の阻害剤である。 クロピドグレルは、血小板凝集を阻害する活性代謝産物を産生するためにCYP450酵素によって代謝されなければならない。 クロピドグレルの活性代謝物は、血小板P2Y12受容体へのアデノシン二リン酸（ADP）の結合および糖タンパク質GPIIb/IIIa複合体のその後のADP媒介活性化を選択的に阻害し、それによって血小板凝集を阻害する。 不可逆的な結合のために、曝露された血小板は残りの寿命（約7-10日）の間影響を受け、正常な血小板機能の回復は血小板回転率と一致する速度で起こ ADP以外のアゴニストによって誘導される血小板凝集は、放出されたADPによる血小板活性化の増幅を遮断することによっても阻害される。
活性代謝物はCYP450酵素によって形成され、そのうちのいくつかは多型であるか、または他の医薬品による阻害を受けるため、すべての患者が適切な血小板阻害を有するわけではない。
薬力学的効果
一日あたり75mgの繰り返し投与は、最初の日からADP誘導血小板凝集の実質的な阻害を生成しました; これは漸進的に増加し、3日目から7日目の間に定常状態に達した。 定常状態では、一日あたり75mgの用量で観察された平均阻害レベルは40％と60％の間であった。 血小板凝集および出血時間は徐々にベースライン値に戻り、一般に治療を中止してから5日以内に戻った。
臨床的有効性と安全性
クロピドグレルの安全性と有効性は、88,000人以上の患者を含む5つの二重盲検試験で評価されています: CAPRIEの調査、ASAへのclopidogrelの比較、および偽薬、ASAおよび他の標準的な療法を伴って与えられる医薬品両方にclopidogrelを比較する治療、明快さ、責任および活動的な調査。
最近の心筋梗塞（MI）、最近の脳卒中または確立された末梢動脈疾患
CAPRIE研究には、最近の心筋梗塞（<35日）、最近の虚血性脳卒中（7日から6ヶ月間）または確立された末梢動脈疾患（PAD）によって明らかにされるアテローム血栓症患者19,185人が含まれていた。 患者はクロピドグレル75mg/日またはASA325mg/日に無作為化され、1-3年間追跡された。 心筋梗塞サブグループでは，ほとんどの患者は急性心筋梗塞後の最初の数日間ＡＳＡを受けた。
クロピドグレルは、ASAと比較して、新しい虚血イベント（心筋梗塞、虚血性脳卒中および血管死の複合エンドポイント）の発生率を有意に減少させた。 分析を治療する意図では、939のイベントがクロピドグレル群で観察され、1,020のイベントがASAで観察された（相対リスク低減（RRR）8.7％、;p=0。045)は、2年間治療された1,000人の患者ごとに、新たな虚血イベントを経験することが防止されている10人の追加の患者に対応する。 二次エンドポイントとしての総死亡率の分析は、クロピドグレル（5.8％）とASA（6.0％）の間に有意差を示さなかった。
予選条件（心筋梗塞、虚血性脳卒中、およびPAD）によるサブグループ分析では、padのために登録された患者（特に心筋梗塞の既往がある患者）（RRR=23.7）で利益が最%; 脳卒中患者では8.9～36.2）、より弱い（ASAと有意差はない）（RRR=7.3％、CI：-5.7～18.7）。 最近の心筋梗塞のみに基づいて試験に登録された患者では、クロピドグレルは数値的に劣っていたが、ASAと統計的に異ならなかった（RRR=-4.0％、CI：-22.5～11.7）。 さらに、年齢別のサブグループ分析は、75歳以上の患者におけるクロピドグレルの利益は、75歳以上の患者で観察されたものよりも少ないことを示唆した。
CAPRIE試験は個々のサブグループの有効性を評価するためのものではなかったため、適格条件にわたる相対リスク低減の違いが実際のものか、偶然の結果かは明らかではない。
急性冠動脈症候群
治癒研究には、非STセグメント上昇急性冠動脈症候群（不安定狭心症または非Q波心筋梗塞）を有する12,562人の患者が含まれ、最新の胸痛エピソードまたは虚血と一致する症状が発症してから24時間以内に提示された。 患者は、新しい虚血症または上昇した心臓酵素またはトロポニンIまたはTと互換性のあるECG変化のいずれかを、少なくとも正常の上限の二倍にする必要があった。 患者は、クロピドグレル（300mgの負荷用量に続いて75mg/日、N=6,259）またはプラセボ（n=6,303）に無作為化され、両方ともASA（1日1回75-325mg）および他の標準療法と組 患者は一年まで治療された。 治療では、823（6.6％）の患者は、併用GPIIb/IIIa受容体アンタゴニスト療法を受けました。 ヘパリンは患者の90%以上で管理され、clopidogrelと偽薬間の出血の相対的な率は付随のヘパリン療法によってかなり影響されませんでした。
プライマリエンドポイントを経験している患者の数は、クロピドグレル治療群で582（9.3％）、プラセボ治療群で719（11.4％）であり、20％の相対リスク低減（95％CI：10％-28％、p=0。クロピドグレル治療群（患者が保存的に治療された場合の17％の相対リスク低減、ステントの有無にかかわらず経皮的経管冠動脈形成術（PTCA）を受けた場合の29％、冠状動脈バイパス移植（CABG）を受けた場合の10％）。 新しい心血管イベント（プライマリエンドポイント）は、22％（CI：8.6、33.4）、32％（CI：12.8、46.4）、4％（CI：-26.9、26.7）、6％（CI：-33.5、34.3）、および14％（CI：-31.6、44.2）の相対リスク削減で、0-1、1-3、3-6、6-9、9-12それぞれ。 したがって、治療の3ヶ月を超えて、クロピドグレル+ASA群で観察された利益はさらに増加しなかったが、出血のリスクは持続した（セクション4.4参照）。
クロピドグレルの治療への使用は、血栓溶解療法（RRR=43.3％、CI：24.3％、57.5％）およびGPIIb/IIIa阻害剤（Rrr=18.2％、CI：6.5％、28.3％）の必要性の低下と関連していた。
共一次エンドポイント（CV死亡、MI、脳卒中または難治性虚血）を経験している患者の数は、クロピドグレル治療群で1,035（16.5％）であり、1,187（18.プラセボ投与群では、クロピドグレル投与群では14％の相対リスク低減（95％CI：6％〜21％、p=0.0005）。 この利点は、主にMIの発生率の統計的に有意な減少によって駆動されました。 不安定狭心症の再入院率には観察された影響はなかった。
異なる特性（例えば、不安定狭心症または非Q波MI、低リスクから高リスクレベル、糖尿病、血管再生の必要性、年齢、性別など）を有する集団で得られた結）は、一次分析の結果と一致していた。 特に、ステント留置（ステント硬化）を受けた2,172人の患者（全治癒人口の17％）における事後分析において、データは、プラセボと比較してクロピドグレルが26.2％の有意なRRRを示し、共一次エンドポイント（CV死亡、MI、脳卒中）に対してクロピドグレルを支持し、第二の共一次エンドポイント（CV死亡、MI、脳卒中または難治性虚血）に対しても23.9％の有意なRRRを示した。 さらに、このサブグループの患者におけるクロピドグレルの安全性プロファイルは、特に懸念を提起しなかった。 したがって、このサブセットからの結果は、全体的な試験結果と一致しています。
クロピドグレルで観察された利点は、他の急性および長期の心血管治療（ヘパリン/LMWH、GPIIb/IIIa拮抗薬、脂質低下薬、β遮断薬、ACE阻害薬など）とは無関係であった。 クロピドグレルの有効性は、ASAの用量とは無関係に観察された（一日一回75-325mg）。
急性STセグメント上昇MI患者では、クロピドグレルの安全性と有効性は、2つの無作為化、プラセボ対照、二重盲検試験、明快さとコミットで評価されている。
CLARITY試験には、ST上昇MIの発症から12時間以内に提示され、血栓溶解療法のために計画された3,491人の患者が含まれていた。 患者は、クロピドグレル（300mgの負荷用量、続いて75mg/日、n=1,752）またはプラセボ（n=1,739）、ASA（負荷用量として150-325mg、続いて75-162mg/日）、線維素溶解剤および、適切な場合にはヘパリンと組み合わせて投与された。 患者は30日間追跡された。 主なエンドポイントは、放電前血管造影上の閉塞梗塞関連動脈の複合体の発生、または冠動脈造影前の死亡または再発MIであった。 血管造影を受けなかった患者の場合、主要なエンドポイントは、8日目または退院による死亡または再発性心筋梗塞であった。 患者の人口には、19.7％の女性と29.2％の65歳以上の患者が含まれていました。 患者の合計99.7％が線維素溶解薬（フィブリン特異的：68.7％、非フィブリン特異的：31.1％）、89.5％ヘパリン、78.7％ベータ遮断薬、54.7％ACE阻害剤および63％スタチンを受けた。
クロピドグレル群の患者の15％（15.0％）、プラセボ群の21.7％が主要エンドポイントに達し、6の絶対的な減少を表した。クロピドグレルを支持するオッズは7％、36％減少（95％CI：24、47％;p<0.001）であり、主に閉塞梗塞関連動脈の減少に関連していた。 この利点は、使用された患者の年齢および性別、梗塞部位、および線維素溶解またはヘパリンのタイプを含む、事前に指定されたすべてのサブグループ
2×2階乗設計コミット試験には、心電図異常（ST上昇、STうつ病、または左バンドル枝ブロック）を支持するMIの疑いのある症状の発症から24時間以内に提示された45,852人の患者が含まれていた。 患者は、クロピドグレル（75mg/日、n=22,961）またはプラセボ（n=22,891）をASA（162mg/日）と組み合わせて、28日間または退院まで投与した。 共一次エンドポイントは、任意の原因による死亡および再梗塞、脳卒中または死亡の最初の発生であった。 人口には、27.8％の女性、58.4％の60歳以上の患者（26％≧70歳）、および線維素溶解薬を受けた54.5％の患者が含まれていました。
クロピドグレルは、何らかの原因による死亡の相対リスクを7％（p=0.029）、再梗塞、脳卒中または死亡の組み合わせの相対リスクを9％（p=0.029）有意に減少させた。002)、それぞれ0.5%および0.9%の絶対減少を表す。 この利点は年齢、性を渡ってそしてfibrinolyticsの有無にかかわらず一貫していて、24時間には早くも観察されました。
DE-escalationofp2y12阻害剤AgentsinACS
ACSの急性期後のアスピリンと関連して、より強力なP2Y12受容体阻害剤からクロピドグレルへの切り替えは、臨床転帰データを持つ二つの無作為化調査官後援研究（ISS）-TOPICとTROPICAL-ACSで評価されている。
より強力なP2Y12阻害剤であるチカグレロールおよびプラスグレルが極めて重要な研究で提供する臨床的利益は、再発性虚血性事象（急性および亜急性ステント血栓症（ST）、心筋梗塞（MI）、および緊急血管再建を含む）の有意な減少に関連している。 虚血の利点は最初の年を通して一貫していたが、ACSの後の虚血の再発のより大きい減少は処置の開始に続く最初の日の間に観察されました。 対照的に、事後分析は、ACS後の最初の月の後に、主に維持段階の間に発生する、より強力なP2Y12阻害剤と出血リスクの統計的に有意な増加を示した。 TOPICとTROPICAL-ACSは、有効性を維持しながら出血事象を緩和する方法を研究するように設計されました。
トピック（急性冠動脈症候群後の血小板阻害のタイミング）
この無作為化オープンラベル試験には、PCIを必要とするACS患者が含まれていました。 アスピリンおよびより有効なP2Y12ブロッカーのそして不利なでき事のない患者はclopidogrelと固定線量のアスピリン（de-escalated二重antiplatelet療法（DAPT））または薬剤の養生法（不変
全体として、STEMIまたはNSTEMIまたは不安定狭心症を有する646人の患者のうち645人が分析された（脱エスカレートDAPT（n=322）;未変化DAPT（n=323））。 一年でのフォローアップは、脱エスカレートDAPT群で316人の患者（98.1％）と未変化DAPT群で318人の患者（98.5％）のために行われました。 両方のグループのフォローアップの中央値は359日でした。 研究されたコホートの特性は、2つのグループで類似していた。
主なアウトカムは、心血管死亡、脳卒中、緊急血管再建、およびBARC（出血学術研究コンソーシアム）出血≥2ACS後1年の複合体で、脱エスカレートDAPT群で43患者（13.4％）、未変 この統計的に有意な差は、主に虚血性エンドポイントで報告された差なしで、少ない出血イベントによって駆動された（p=0。36）、BARC≥2出血は、脱エスカレートしたDAPT群（4.0％）ではあまり頻繁に発生しなかったのに対し、未変化のDAPT群（p<0.01）では14.9％であった。 すべてのBARCと定義される出血事象は、脱エスカレートしたDAPT群では30人の患者（9.3％）、未変化のDAPT群では76人の患者（23.5％）で発生した（p<0.01）。
TROPICAL-ACS(急性冠症候群に対する慢性抗血小板治療における血小板阻害に対する応答性の試験)
このランダム化オープンラベル試験には、PCIの成功後に2,610人のバイオマーカー陽性ACS患者が含まれていた。 患者を無作為化して、プラスグレル5または10mg/日（0〜14日目）（n=1309）、またはプラスグレル5または10mg/日（0〜7日目）のいずれかを受け、次にASAと組み合わせてクロピドグレル75mg/日（8〜14日目）（n=1309）にデエスカレートした（<100mg/日）。 １ ４日目に、血小板機能検査（ＰＦＴ）を行った。 Prasugrelのみの患者は、11.5ヶ月間prasugrelで継続された。
脱エスカレートした患者は、高血小板反応性（HPR）試験を受けた。 HPR≥46単位の場合、患者はプラスグレル5または10mg/dに11.5ヶ月間エスカレートした; HPR<46ユニットの場合、患者はクロピドグレル75mg/dを11.5ヶ月間継続した。 したがって、ガイド付き脱エスカレーションアームは、prasugrel（40％）またはclopidogrel（60％）のいずれかの患者を持っていた。 すべての患者はアスピリンを継続し，一年間追跡した。
主要評価項目（CV死亡、MI、脳卒中およびBARC出血グレード≧2の12ヶ月間の合計発生率）は非劣等性を示した。 ガイド付き脱エスカレーション群の九十五患者（7％）と対照群の118患者（9％）（p非劣等=0.0004）は、イベントを持っていました。 誘導された脱エスカレーションは、虚血イベントの複合リスクの増加をもたらさなかった（脱エスカレーション群で2.5％対対照群で3.2％、p非劣性=0.0115）、またBARC出血≥2（（5％）脱エスカレーション群で6％対対照群（p=0.23））の主要な二次エンドポイントでもなかった。 すべての出血事象（BARCクラス1-5）の累積発生率は、ガイド付き脱エスカレーション群では9％（114イベント）、対照群では11％（137イベント）であった（p=0.14）。
心房細動
ACTIVE-W研究とACTIVE-A研究は、ACTIVEプログラムの別々の試験であり、血管事象の少なくとも一つの危険因子を有する心房細動（AF）患者を含んでいた。 登録基準に基づいて、医師は、ビタミンK拮抗薬（vka）療法（ワルファリンなど）の候補者であれば、ACTIVE-Wに患者を登録しました。 ACTIVE-A研究には、治療を受けることができなかったか、または治療を受けたくなかったためにVKA療法を受けることができなかった患者が含まれていた。
ACTIVE-W研究では、ビタミンK拮抗薬による抗凝固療法がクロピドグレルおよびASAよりも効果的であることが実証されました。
ACTIVE-A試験（N=7,554）は、クロピドグレル75mg/日+ASA（n=3,772）とプラセボ+ASA（n=3,782）を比較した多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験であった。 ASAの推奨用量は75〜100mg/日であった。 患者は5年まで治療された。
アクティブプログラムで無作為化された患者は、文書化されたAFを提示した患者であった。 年齢≥75歳または年齢55から74歳および薬物療法を必要とする糖尿病、または以前のMIまたは文書化された冠状動脈疾患のいずれか;全身性高血圧の治療;前の脳卒中、一過性虚血発作(TIA)、または非CNS全身塞栓;左心室駆出画分<45%を伴う左心室機能不全;または文書化された末梢血管疾患のいずれか。 平均CHADS2スコアは2.0（範囲0-6）であった。
患者の主な除外基準は、過去6ヶ月以内の消化性潰瘍疾患、以前の脳内出血、有意な血小板減少症（血小板数<50×109/l）、クロピドグレルまたは経口抗凝固剤（OAC）の要件、または二つの化合物のいずれかに対する不耐性であることが文書化されていた。
ACTIVE-a試験に登録された患者の73％（73％）は、医師の評価、INR（国際正規化比）モニタリングに準拠できないこと、転倒または頭部外傷の素因、または出血の特定のリ
患者数には41.8%の女性が含まれていた。 平均年齢は71歳であり、患者の41.6％は75歳以上であった。 患者の合計23.0％が抗不整脈薬、52.1％ベータ遮断薬、54を受けた。6％のACE阻害剤、および25.4％のスタチン。
プライマリエンドポイント（脳卒中、MI、非CNS全身塞栓症または血管死の最初の発生までの時間）に達した患者の数は、クロピドグレル+ASA群で832（22.1％）、プラセボ+ASA群で924（24.4％）（11.1％の相対リスク減少、95％CI2.4％から19.1％、p=0.013）であった。脳卒中の発生率。 脳卒中は、クロピドグレル+ASAを投与された患者296人（7.8％）およびプラセボ+ASAを投与された患者408人（10.8％）で発生した（相対リスク低減、28.4％、95％CI、16.8％〜38）。3％;p=0.00001）。
小児人口
血栓症のリスクがある86人の新生児または24ヶ月までの乳児（PICOLO）の用量漸増研究では、クロピドグレルは、新生児および乳児で0.01、0.1および0.2mg/kg、新生児のみで0.15mg/kgの連続用量で評価された。 0.2mg/kgの用量は、49.3％（5μ m ADP誘導血小板凝集）の平均パーセント阻害を達成し、これはPlavix75mg/日を服用している成人のそれに匹敵した。
ランダム化された二重盲検並列グループ研究（CLARINET）では、全身から肺動脈シャントで緩和されたチアノーゼ性先天性心疾患を有する小児患者（新生児および乳児）906人を、クロピドグレル0.2mg/kg（n=467）またはプラセボ（n=439）を無作為化し、第二段階の手術までの併用バックグラウンド療法を受けた。 シャント緩和と研究医薬品の最初の投与との間の平均時間は20日であった。 患者の約88％がASAを併用した（1〜23mg/kg/日の範囲）。 血栓性と考えられる事象（クロピドグレル群では89、プラセボ群では90）の後、120日前の死亡、シャント血栓症または心臓関連介入の主要複合エンドポイントでは群間に有意差はなかった（4.2項参照）。 出血はクロピドグレル群とプラセボ群の両方で最も頻繁に報告された有害反応であったが、群間の出血率に有意差はなかった。 この研究の長期的な安全性フォローアップでは、一歳でまだ場所にシャントを持つ26人の患者は、年齢の18ヶ月までクロピドグレルを受けました。 この長期的な追跡調査では、新たな安全性の懸念は認められなかった。
クラリネットとピコロの試験は、クロピドグレルの構成された溶液を用いて行われた。 成人の相対的な生物学的利用能研究では、クロピドグレルの構成された溶液は、認可された錠剤と比較して、主循環（不活性）代謝産物の同様の程度およびわずかに高い吸収速度を示した。