背景
ベンゾジアゼピン(BZD)は、中枢神経系(CNS)薬の非常に大きなファミリーです。 このグループは、ジアゼパム、クロルジアゼポキシド、フルラゼパム、クロナゼパム、ミダゾラム、アルプラゾラムからなる。 このカテゴリのブランド名の一部であるValium®、Dalmane®、Librium®、Klonopin®、Xanax®、およびVersed®は、長い間存在していました。 すべてのBzdは、依存性、耐性、および乱用を引き起こす可能性のあるスケジュールIV制御物質として分類されます。 慢性暴露に関連する毒性作用は、薬物および代謝産物の存在に二次的であり、うつ病の精神状態、運動失調、めまい、めまい、疲労、運動協調障害、混乱、見当識障害、および前行性健忘症を含む。 精神運動興奮、せん妄、および攻撃性の逆説的な影響もまた起こる。 これらの慢性的な影響は、高齢者、小児、および腎疾患または肝疾患を有する患者においてより一般的である。
BZD誘導体であるジアゼパム（バリウム®）は、このファミリーのフロントランナーです; それは、その精神的および抗不安作用のために非常によく知られている。 それは結晶性固体であり、水に非常にわずかに可溶性であり、アルコールに可溶であり、クロロホルムに自由に可溶である。 それは主に不安障害、発作、およびてんかん重積状態の治療に使用されます。 肝臓シトクロムP450酵素はジアゼパムを代謝し、尿中ではほとんど変化しない薬物が排除される。 肝臓のn-脱メチル化は、活性代謝産物のデスメチルジアゼパム（またはノルジアゼパム）の形成をもたらす。 この代謝物はヒドロキシル化されてオキサゼパムを形成し、これはオキサゼパムグルクロニドに共役する（マイナー代謝物はテマゼパムである）。 血液中に見出される主な活性物質は、ジアゼパムおよびデスメチルジアゼパムである。 ジアゼパムの尿中排泄は、主に硫酸塩およびグルクロニド抱合体の形態であり、摂取用量の大部分を占める。 ジアゼパムは、母乳中に有意な量で排泄され、汗中にナノグラム量で排泄される。 バリウムは、ジアゼパムに対する過敏症が知られている患者、小児患者、および重症筋無力症、重度の呼吸不全、重度の肝不全、妊娠、および睡眠時無呼吸症候群 ジアゼパムはヒトにおける発癌性に関しては分類できない（グループ3）。 最も一般的に見られる有害事象は、運動失調、幸福感（3％、直腸ゲル）、不協調（3％、直腸ゲル）、傾眠、発疹（3％、直腸ゲル）、および下痢（4％、直腸ゲル）である。
クロルジアゼポキシド（Librium®）は肝臓で広範囲に代謝され、非常に長い半減期を有する。 抗不安薬としての使用に加えて、アルコール離脱症候群にも使用されます。 BZDからの肝損傷は、おそらくまれに生成された中間代謝産物によるものである。 他のBZDと同様に、クロルジアゼポキシド療法は血清アミノトランスフェラーゼまたはアルカリホスファターゼ上昇とは関連しておらず、このBZDによる臨床的に明らかな肝障害が報告されているが、非常にまれである。 BZDsの典型的な抗不安活性は、GABAA受容体への結合を介してシナプス伝達のγ-アミノ酪酸（GABA）媒介阻害を強化する能力によって媒介される。 米国でのクロルジアゼポキシドの使用は1960年代に始まり、長年にわたって人気を博しました。 それはもはや一般的に処方されたBZDではなく、より好ましい薬物動態、半減期、および耐性を有する他のBzdに置き換えられている。 クロルジアゼポキシドの最も一般的な副作用は、用量関連であり、眠気、嗜眠、運動失調、構音障害、およびめまいが含まれる。 許容はこれらの副作用のほとんどとanxiolytic効果にまた成長します。 クロルジアゼポキシドで700mgを超える用量で数人の死亡が報告されている。
フルラゼパム（Dalmane®）は、塩酸塩の形態でも入手可能であり、複数の一般的な形態で入手可能であり、以前はDalmane®のブランド名で入手可能であった。 米国でのフルラゼパムの使用は、不眠症の短期的な管理のために1970年に始まった。 クロルジアゼポキシドと同様に、フルラゼパムは睡眠のために広く処方された薬であったが、もはや同じ人気を持っていない。 不眠症を治療するための経口投与されたBZDである。 フルラゼパム曝露は血清アミノトランスフェラーゼまたはアルカリホスファターゼ上昇と関連していることは報告されていない;臨床的に明らかなフルラゼパムによる肝障害は報告されているが、非常にまれである。 フルラゼパムは肝臓で広範囲に代謝され、その活性代謝産物は尿中に排泄される。 この混合物のsedatingおよびsoporific活動は前に記述されているようにBZDの規則に続きます。 フルラゼパムは、妊娠中に禁忌である（米国食品医薬品局（FDA）カテゴリX）。 15歳未満の小児におけるフルラゼパムの安全性および有効性は確立されていない。 単回投与の残留効果は、フルラゼパムおよびトリアゾラム後よりもジアゼパム、ロラゼパムおよびニトラゼパム後に顕著である。 繰り返し投与中、フルラゼパムの効果は10時間以上持続する可能性があります。
クロナゼパム（Klonopin®）は1997年に米国で抗てんかん薬として承認され、年間20万人以上の処方が充填されています。 クロナゼパムは大人および子供両方の一般化された捕捉の無秩序と同様、子供の不在の捕捉そしてmyoclonic捕捉の管理のために現在示されます。 クロナゼパムはてんかん重積状態に有効であるが，ジアゼパムとロラゼパムは半減期が長いため好ましい。 クロナゼパムは、落ち着きのない脚症候群、構音障害、チック障害、パニック障害、急性躁病にも使用されます。 クロナゼパムの副作用は、用量関連であり、眠気、嗜眠、運動失調、構音障害、およびめまいが含まれる。 耐性は、これらの副作用に開発しますが、耐性はまた、antiseizure効果に開発することができます。 他のBZDと同様にクロナゼパムは血清アラニントランスアミナーゼ（ALT）上昇と関連することはほとんどなく、臨床的に明らかなクロナゼパムによる肝損傷は極めてまれである。 クロナゼパムの過剰摂取は、傾眠（患者の37％以上）、混乱、運動失調、反射の減少、または昏睡などの多くの有害作用を引き起こす可能性がある。 FDAの妊娠の危険率の分析は部門D.Klonopinの代謝物質が腎臓によって排泄されると同時にKlonopinを分類しました; 過剰な蓄積を避けるために、腎機能障害を有する患者への薬物の投与には注意が必要である。
ミダゾラム（Versed®）は、主にCNSのすべての領域における神経細胞活性を低下させることにより、GABA（抑制性神経伝達物質）の増強を介して、cnsの辺縁、視床、およ 不安は、皮質および辺縁の覚醒を阻害することによって減少する。 ミダゾラムは、脊髄運動反射経路の阻害を介して弛緩を促進し、また筋肉および運動神経機能を直接抑制する。 それはまた抗けいれん薬として機能し、電気活動の広がりを制限するニューロンのシナプス前抑制を増強します。 ミダゾラムは、ジアゼパムよりもベンゾジアゼピン受容体に対する親和性が2倍であり、より強力な記憶処理効果を有する。 それは短い機能およびジアゼパムよりおよそ三から四倍有効です。 それは妊婦に管理されたとき胎児の毒性を引き起こす薬剤の使用からの潜在的な利点は胎児に可能な危険にもかかわらずある特定の条件で受諾可能であるかもしれません。 ミダゾラムは胎盤を交差させ、動物および人間（FDAの妊娠の部門D）の羊水に配られます。 ミダゾラムは、ヒトの母体静脈血清、臍静脈血清、臍動脈血清、および羊水中に検出されている。 しかし、ミダゾラムが牛乳に分布しているかどうかは知られていない。 それは主にレバーおよび腸でpharmacologic活動的な代謝物質、α hydroxymidazolamへの人間のシトクロムP450IIIA4（CYP3A4）によって、人間血しょうのunconjugated、活用された形態にあるαヒド Α-hydroxymidazolamのglucuronideは尿でそれから排泄されます。 Β-グルクロニダーゼおよびスルファターゼ脱共役前には，有意な量の親薬物または代謝産物は尿から抽出できず，尿代謝産物は主に抱合体として排泄されることを示している。 ミダゾラムはまた2つの他のマイナーな代謝物質に新陳代謝します:4-ヒドロキシ代謝物質（線量の約3%）および1,4-ジヒドロキシ代謝物質（線量の約1%）はコンジュゲートとして尿の少量で排泄されます。 呼吸数の減少（23％）と無呼吸（15％）は、二つの主要な悪影響です。
アルプラゾラム（Xanax®）は、主に不安およびパニック障害の治療に使用される経口的に入手可能なベンゾジアゼピンである。 アルプラゾラムは1981年に米国で使用され、毎年40万人以上の処方が充填されています。 延長解放の形態はこの薬剤のために利用できます。 Alprazolamの共通の副作用は関連する線量で、眠気、無気力、運動失調、構音障害および目まいを含んでいます。 耐性は、これらの副作用に開発します,しかし、耐性はまた、抗不安効果に開発することができます. 他のBZDのようなAlprazolamは血清ALTの上昇とまれに関連付けられないし、alprazolamからの臨床的に明白なレバー傷害は非常にまれです。 肝障害は、通常、軽度から中等度の重症度であり、自己限定的である。 アルプラゾラムはラットおよびヒト肝臓でP4503A1およびP4503A4によってそれぞれ代謝され、4-ヒドロキシアルプラゾラム（4-OHALP、薬理学的に活性が低い）およびα-ヒドロキシアルプラゾラム（α-OHALP、薬理学的に活性が高い）に代謝され、脳内で形成されるα-OHALPの相対量は肝臓よりも高いことが見出されている。
成人におけるBZD過剰摂取は、他のCNS抑制剤の共飲を伴うことが多く、相乗的に作用して毒性を増加させる。 高齢者および非常に幼い子供は、CNS抑制作用の影響を受けやすくなります。 治療用量のBZDsの静脈内投与でさえ、無呼吸および低血圧を産生する可能性がある。 Bzdの定期的な使用により、短期間の治療用量であっても、長期間の高用量で投与された場合の身体的および心理的依存性が発症することがある。 BZDが規則的な使用の後で突然中断されれば、禁断症状は開発するかもしれません。
離脱症候群の臨床症状は、他の鎮静催眠薬およびCNS抑制薬の離脱に関連するものと同様である。 活動的な代謝物質の長い半減期そして存在は徴候の遅らせられた手始めで起因します。 症状には、不安、不眠症、過敏性、混乱、食欲不振、悪心および嘔吐、振戦、低血圧、温熱療法、および筋肉痙攣が含まれる。 重度の禁断症状には、発作および死亡が含まれる。 離脱を予防し、症状を最小限に抑えるための治療は、2-4週間にわたってジアゼパムの用量をゆっくりと減らすことです。