クロザピンは、従来の抗精神病薬よりもいくつかの利点を有する非定型抗精神病薬であり、その優れた有効性である。 但し、clozapine療法と関連付けられる無顆粒球症（患者の0.8%）の危険度が高い使用のための限られた徴候で起因しました。クロザピン誘発性無顆粒球症のメカニズムは明らかではない。 影響を受ける標的細胞は骨髄前駆体であるが、成熟好中球も同時に標的化され得る。 親化合物またはその安定した代謝産物（デメチル-クロザピンおよびクロザピンN-オキシド）の直接的な毒性の説得力のある証拠はない。 クロザピンはまた、肝臓ミクロソーム、末梢血好中球およびそれらの骨髄前駆体によって代謝され、ニトリニウムイオンであると仮定されている化学的に反応性の中間体へと代謝される。 この毒性代謝産物は好中球タンパク質に共有結合することが示されており、毒性の病因に関与している可能性が示唆されている。 しかし、毒性がどのように媒介されるかは明らかではない。 ニトリニウムイオンは、必須の細胞タンパク質に結合して好中球の機能を破壊するか、あるいはハプテンとして作用して免疫反応を開始し、好中球の免疫介在性破壊をもたらす可能性がある。 両方のメカニズムをサポートする間接的な証拠が存在しますが、明確な直接的な証拠はまだ欠けています。 無顆粒球症の病因におけるサイトカインおよびアポトーシスの役割は不明である。クロザピンで治療された個体の約1％のみが無顆粒球症の影響を受ける理由は解明されていない。 異なる民族背景のより多くの患者が研究される必要があるが、証拠は、個々の感受性を決定する際に主要な組織適合性複合体抗原と熱ショック蛋白質変異体の両方を関与させるために存在する。クロザピン誘発無顆粒球症の研究の究極の目的は、どの個体が無顆粒球症を発症するか、および/または有効性を保持するが毒性がない類似体を発 前者は、素因が多因子性である可能性があるという事実によって複雑になり、したがって予測は統計的ではあるが絶対的な妥当性ではない複数の検定を必要とする可能性がある。 後者は、毒性のメカニズムおよび毒性の原因となるクロザピンの化学的特性を同定することに依存する。 この知識は、無顆粒球症を引き起こさない新しい類似体の合理的な設計を可能にする可能性がある。