アジュバント鎮痛剤としてクロニジンをサポートする証拠は何ですか？

2019年7月/8月専門家に尋ねる-クロニジンは神経障害性疼痛に有益であるかもしれないが、作用機序に関するさらなる研究は欠けている。

現在のクロニジン適応症

クロニジンは、α-2a/α-1選択性を有する部分アゴニストである。 それは動物および人間両方の麻酔そして苦痛療法で広く調査されました。 クロニジンは、オピオイドおよび局所麻酔薬の鎮痛効果を改善する。 疼痛治療にクロニジンを使用すると、低血圧および鎮静を含む副作用を引き起こす可能性がある。1つのClonidineは次のFDA公認プロダクトとして利用できます:口頭タブレット、延長解放のタブレット、transdermalパッチおよびepidural解決。 クロニジンはまた頻繁に項目公式に混合されます。 癌性疼痛の場合、推奨用量は、持続硬膜外注入として30mcg/hrであり、臨床応答に基づいて滴定される。2neuropathic苦痛のために、transdermal clonidineは0.1mg/dayから0.3mg/dayに滴定されるか、または0.1%のゲルとして毎日三回適用されました。3

癌関連の苦痛のための使用

Clonidineのepidural注入は癌関連の苦痛の付加的な処置のためにFDA承認されます。 それは単独でオピオイドと制御されない厳しい苦痛を経験している癌患者のためのオピオイドとの組合せとして示されます。 ランダム化比較試験（n=85）では、硬膜外クロニジンは、プラセボ群の患者の21％と比較して、患者の45％の痛みを軽減することに成功した。 有意な鎮痛効果を報告したこの研究の唯一のサブグループは、神経因性疼痛を有する患者群であった。4また慢性の苦痛の処置のためのclonidineのtransdermalパッチのためのオフラベルの徴候があります;パッチは鋭いおよび射撃として記述されている苦痛の管理5

National Comprehensive Cancer Network(NCCN)2016Guidelines for Adult Cancer Pain一般的に使用される介入手順としてのクロニジン硬膜外または髄腔内注入のリスト。 この処置は耐え難い悪影響の他の薬物か提示からの十分なanalgesiaを達成する神経ブロックまたは失敗からの苦痛救助の高い可能性がある患者で示さ6

末梢糖尿病性神経障害に対する使用

末梢糖尿病性神経障害（PDN）患者における局所クロニジンの使用に関するコクランレビューは、二つの研究を評価した。 （他の苦痛の条件のための項目clonidineで見つけられる調査がなかったし、試験は両方ともバイアスの危険度が高いに穏健派に注意しました。)偽薬と比較される項目clonidineは苦痛の強度の少なくとも30%の減少のためのかなりよりよい結果を提供しました(危険の比率:1.35、95%の信頼区間:1.03から1.77)、苦痛の強度の少なくとも50%の減少のためのよりよい。 治療に必要な数は8.33であり、PDNの他の治療法よりも高かった。 群間で有害事象に差はなかった。 レビュアーは、局所クロニジンはPDNの第一選択療法として使用すべきではないが、他の治療選択肢が失敗したか禁忌である場合に考慮される可能性があると結論づけた。7

作用機序

痛みの治療におけるクロニジンの作用機序は完全には理解されていない。 硬膜外注入として、クロニジンは、脳への疼痛信号伝達を防止することによって用量依存性の鎮痛効果を生じる。 クロニジンは、脊髄のα-2アドレナリン受容体で鎮痛を産生すると考えられており、脊髄セグメントによって神経支配された身体領域に鎮痛を制限する。4クロニジンによって生成される鎮痛効果のための二つの提案されたメカニズムには、グルタミン酸の減少と中央求心性末端からの興奮性ニューロペプ

ある研究では、ラットの神経障害性疼痛におけるn-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体に対するクロニジンの効果を評価した。 この研究では、脊髄後角のNMDA受容体NR1における抑制されたリン酸化を引き起こすクロニジンの関連を発見した。 正確なメカニズムは発見されなかったが、結果はプロテインキナーゼA（PKA）活性の低下につながるcAMPを阻害するα-2受容体の活性化によるものであった可能性がある。 ＮＭＤＡ電流に対するＰＫＡ活性の依存性のために，ＰＫＡの減少はＮＭＤＡ電流の減少をもたらした可能性がある。 髄腔内クロニジンで治療した神経因性ラットでは，熱痛覚過敏と機械的アロディニアの減少を示した。8

クロニジンの他のいくつかのメカニズムが提案されている。 アルファ2アゴニストはsympatholytic効果を誘発するprejunctionalアルファ2受容器からのノルエピネフリン解放の禁止によってanalgesiaを作り出すかもしれません。9Α-2アゴニストは、座coeruleusのα-2アドレナリン受容体を活性化することによって鎮痛効果を産生することができる。 痛みの軽減は、Na+チャネルの阻害によって引き起こされる可能性があります。 具体的には、クロニジンnav1.7、培養ウシ副腎クロマフィン細胞におけるテトロドトキシン感受性Na+チャネルアイソフォームを阻害した。 Nav1.7に対する付加的な抑制的な効果はリドカインと結合されたとき作り出されました。10

結論

要約すると、クロニジンは癌性疼痛の補助治療のためにFDAに承認されており、神経因性疼痛に有益である可能性があるが、癌性疼痛に対する硬膜外注射以外の使用の証拠は欠けている。 クロニジンの鎮痛効果の作用機序は、いくつかの可能性が記載されているが確認されていないため、まだ理解されていない。

1. Giovannoni MP,Ghelardini C,Vergelli C,dal Piaz V.alpha2-鎮痛剤としてのアゴニスト。 Med Res Rev.2009;29(2):339-368.
2. 国立医学図書館。 https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed 2019年11月20日に発売された。
3. Kumar A,Maitra S,Khanna P,Baidya DK. 慢性疼痛の管理のためのクロニジン：現在の証拠の簡単なレビュー。 サウジJリーグ-サウジ所属。 2014;8(1):929-6.
4. デュラクロン（塩酸クロニジン）注射。 Lake Forest,IL:Bioniche Pharma USA,LLC;2010年5月。
5. クロニジン。 IBM Micromedex DRUGDEX（電子版）。 IBMワトソン健康、グリーンウッドビレッジ、コロラド州、米国。 で利用できる:www.micromedexsolutions.com2018年11月6日に発売。
6. 全国総合がんネットワーク。 成人がん疼痛ガイドライン（バージョン2.2016）。
7. Wrzosek A,Woron J,Dobrogowski J,et al. Neuropathic苦痛のための項目clonidine。 コクランデータベースSyst Rev.201531;8:CD010967.
8. Roh DH,Kim HW,Yoon SY,et al. 髄腔内クロニジンは、神経障害性疼痛を有するラットの脊髄後角ニューロンにおけるN-メチル-D-アスパラギン酸受容体NR1サブユニットのリン酸化 アネスト-アナルグ 2008;107(2):693-700.
9. Helander EM,Menard BL,Harmon CM,et al. Multimodal鎮痛、現在の概念、および急性疼痛の考慮事項。 Curr Pain Headache Rep.2017;21(1):3.
10. 丸田T,根本T,佐藤S,et al. デクスメデトミジンとクロニジンは、副腎クロマフィン細胞におけるΑ（2）-アドレナリン受容体の独立したNa（v）1.7の機能を阻害する。 Jアネスト… 2011;25(4):549-557.