ここでは広く、その強力な抗肥満効果のために2015年に歓迎celastrol、について知られているものです。 それは雷神のつるのルーツに由来しています。 それはレプチン、私達が食べるには十分に持っていた信号を送るホルモンへの頭脳の感受性を高めます。 肥満マウスでは食物摂取量をほぼ80％抑制し、最大45％の体重減少をもたらしています。 現在、ERX Pharmaceuticalsが実施している第1相臨床試験に参加しています。
知られていないのは、celastrolが脳をレプチンに対してより敏感にする方法です。 今日の自然医学の研究は最終的に答えを提供します。
Boston Children’s Hospitalの内分泌学部門のUmut Ozcan、MDが率いるチームは、もともと1,000以上の化合物のスクリーンを通してcelastrolを同定しました。 Ozcanは後に臨床開発にcelastrolおよび他のレプチンの増感剤を取るためにERXを創設しました。
さて、Ozcanたちは、celastrolがIL1R1と呼ばれる受容体の量を増加させることによって、炎症促進シグナル伝達経路を介して機能することを示している。 サイトカインインターロイキン1からシグナルを受け取るこの受容体は、本質的にcelastrolの代謝作用のゲートキーパーであることが分かった。
これは飢餓の規制を理解するための新しい章です。
“IL1R1をノックアウトすると、celastrolのレプチン感作および抗肥満効果は完全になくなります」と、研究の上級研究者であるOzcan氏は述べています。
IL1R1を欠損したマウスはまた、インスリン抵抗性および2型糖尿病の抑制を含むcelastrolの他の代謝上の利点を失った。
炎症は良いですか？
科学的には、この発見はやや驚くべきようです。 炎症性刺激（サイトカインまたは炎症性シグナル伝達経路の活性化）は、肥満および2型糖尿病の発症を促進するのに役立つと考えられていた。 しかし、OzcanのチームがNature Medicine（2011）とCell（2017）で発表した研究では、炎症と肥満の関係は以前よりも複雑であることが示唆されています。 これらの研究は、炎症性シグナル伝達が実際に有益であり、グルコース恒常性を制御するために必要であることを示した。 実際、レプチン自体は炎症性サイトカインであるとOzcanは指摘している。
“私は、炎症性シグナル伝達カスケードが誤って肥満と糖尿病の研究の身代わりとみなされていると信じています”と彼は言います。 「それどころか、私たちの研究は、おそらく肥満および2型糖尿病の発症に寄与する炎症促進シグナル伝達経路の機能不全であることを示している。 問題は、体がサイトカイン作用が問題であるのではなく、サイトカインシグナル伝達に対して耐性になることである。”
いずれにしても、研究者は、ILR1を介してサイトカインシグナルを利用して代謝を変化させ、体重を減らすのに役立つ可能性があると考えています。
IL1R1
の発見Ozcanのチームは、段階的なアプローチを通じてIL1の役割を特定しました。 研究者らは、celastrolがレプチンがそのシグナル伝達を行う脳の部分である視床下部で遺伝子発現をどのように変化させるかを最初に調査した。 彼らは3つのグループを作成しました:細いマウス、過給によって肥満にされたマウスおよび作用のレプチンの受容器を欠いていたので肥満だったマ
各グループの視床下部のRNAを分析することにより、Ozcanらは、celastrolの効果をもっともらしく説明できる遺伝子のリストを作成しました。
最終的に、彼らの検索は、レプチン受容体を保持している肥満マウスで変化した遺伝子に狭くなりました。 IL1R1はリストの一番上に上昇しました。
レプチン
を聞くこれまでのところ、celastrolは初期段階の臨床試験で有望な減量の結果を作り出しています。 しかし、最終的に失敗した場合、IL1R1の発見は、探索する新しい潜在的な道を提起します。
“IL1R1をアップレギュレートするものを調査します”とzozcanは言います。 “それは、肥満および関連疾患の治療のための新しい分子の開発につながる可能性があります。 これはそこを理解するための新しい章です飢餓の規制。”
Xudong Feng、PhD、およびボストン小児病院の内分泌学部門のDongxian Guan、PhDは、この論文の共同最初の著者であった。 この研究は、ボストン小児病院の医学部門、国立衛生およびフィデリティバイオサイエンス研究イニシアチブによって資金提供されました。 OzcanはERXの医薬品の取締役会の科学的な創設者、株主およびメンバーである。