NEW ORLEANS-Mutazioni in due tipi di geni, portieri e custodi, a spiegare sia la progressione delle cellule da normali a tumorali e il meccanismo di azioni efficaci di farmaci antitumorali, Bert Vogelstein, MD, della Johns Hopkins University School of Medicine, ha detto alla sessione plenaria dell ‘ 89 riunione annuale dell’Associazione Americana per la Ricerca sul Cancro.
I “Guardiani” sono i geni che devono assolutamente essere inattivati prima che una cellula possa diventare cancerosa. I geni soppressori del tumore sono esempi di guardiani. I “custodi” sono geni coinvolti nel mantenimento della stabilità genetica e nel ridurre al minimo la velocità con cui si verificano mutazioni nei guardiani.
Il Dr. Vogelstein ha usato i tumori del colon familiare per illustrare come i difetti nei geni gatekeeper e nei geni caretaker possano portare al cancro. Ha detto che circa il 20% dei tumori del colon sembra essere ereditato, e questi tumori ereditari sono di tre tipi: alta penetranza, media penetranza e bassa penetranza.
Un esempio di cancro del colon familiare ad alta penetranza è la poliposi adenomatosa familiare (FAP), causata da una mutazione nel gene APC. APC è un gene gatekeeper che agisce per sopprimere i tumori. Quando è inattivato, centinaia o migliaia di polipi si formano nel colon e alcuni inevitabilmente progrediranno verso il cancro se non vengono rimossi.
Mutazioni più sottili nel gene APC gate-keeper possono essere alla base di almeno alcuni tumori del colon familiari con bassa penetranza. La cosiddetta” permutazione I1307K ” negli ebrei ashkenaziti è un esempio. Una mutazione nel gene APC al codone 1307 porta a una serie di otto adenine di fila, una sequenza instabile.
Questa mutazione si trova nel 6% degli Ashkenazi sani, nel 12% di quelli con cancro al colon, nel 17% di quelli che hanno sviluppato il cancro al colon prima di avere 65 anni e in quasi il 30% di quelli con storie familiari di cancro al colon.
Large Chunk di APC Deleted
“Questa instabilità, derivante da questa corsa di A, spesso causa l’inserimento di un’ulteriore A o una mutazione nelle sequenze circostanti”, ha detto il dottor Vogelstein. Questo secondo cambiamento provoca quindi la cancellazione di un grosso pezzo della proteina APC.
“Ci si deve chiedere se altre mutazioni sottili in altri geni gatekeeper rappresentano una certa suscettibilità al cancro in altre malattie, comprese altre sindromi di predisposizione del colon”, ha detto il dottor Vogelstein. Molte varianti ora considerate polimorfismi possono, infatti, essere premutazioni sottili, ha detto.
Il cancro ereditario del colon nonpolyposis (HNPCC), noto anche come sindrome di Lynch, è un esempio di un cancro a media penetranza causato da una mutazione in un gene custode. In contrasto con il FAP, i pazienti hanno solo pochi polipi, ma ogni polipo ha un alto rischio di diventare canceroso.
“La sindrome è causata da difetti nella riparazione della mancata corrispondenza, uno dei sistemi di riparazione responsabili della correzione degli errori che si verificano durante la replicazione del DNA”, ha affermato il Dr. Vogelstein. Di conseguenza, il tasso di mutazione nei tumori da pazienti con HNPCC è molto alto.
I pazienti con FAP, che hanno un difetto del gene gatekeeper, hanno accelerato l’inizio del tumore, ma la normale progressione del tumore (da 20 a 40 anni). I pazienti con HNPCC, che hanno un difetto genico del custode, hanno un’iniziazione tumorale normale, ma una progressione tumorale accelerata (da 3 a 5 anni). Nonostante questi due difetti molto diversi con due meccanismi molto diversi, il risultato in un modo è lo stesso, ha detto: I pazienti sviluppano il cancro del colon ad un’età media di 42 anni.
Un’altra caratteristica comune del cancro del colon è l’instabilità genetica (una caratteristica, ha sostenuto il Dr. Vogelstein, che dovrebbe essere aggiunta al modello di come si sviluppa il cancro del colon). L’instabilità genetica in HNPCC, ha detto, è causata dal difetto di riparazione mismatch, che permette mutazioni ad accumularsi rapidamente.
Nella maggior parte degli altri tumori del colon, sembra esserci un diverso tipo di instabilità attribuibile a un gene di checkpoint mitotico difettoso, ha detto il Dr. Vogelstein. Un gene di checkpoint è uno che mantiene i cromosomi dalla divisione fino a quando tutti si sono allineati in modo appropriato.
Ci sono probabilmente decine di geni checkpoint, ha detto. Quando c’è una mutazione in un gene del checkpoint, la replicazione cromosomica può andare storta e le cellule figlie possono finire per mancare di pezzi di cromosomi. Nel tempo, i tumori non HNPCC perdono un terzo dei loro bracci cromosomici.Vogelstein ha concluso sostenendo che tutti gli attuali farmaci antitumorali che causano la remissione o la cura funzionano in un solo modo: “Sfruttano il fatto che i checkpoint di una forma o di un’altra sono difettosi nelle cellule tumorali. Questo è il motivo per cui alcuni tumori sono più sensibili a questi farmaci rispetto alle cellule normali.”