novembre 2013 ha segnato l’inizio della lotta di Sonia Dolinger con grave affaticamento, mal di testa e tremendo dolore sinusale. “Mi sentivo come se avessi la mononucleosi”, dice. “Ho dormito per ore, e quando mi sono svegliato, mi sentivo come se avessi bisogno di dormire di più.”
Dolinger, allora 39, si era iscritto a un programma infermieristico di master presso l’Università del Maryland con l’obiettivo di prendersi cura di pazienti con cancro. Era una madre di tre-il più giovane appena 5 anni — ed era stato un caregiver a tempo pieno per la madre, che era appena morto di cancro ovarico. “Ho cercato di attribuire la fatica al dolore o allo stress, ma il cancro era sempre nella parte posteriore della mia mente”, dice.
Visitò il suo medico di base, che scoprì i linfonodi ingrossati vicino all’orecchio di Dolinger. Gli esami del sangue hanno rivelato un alto numero di globuli bianchi. Nel disperato tentativo di andare a fondo dei suoi sintomi, Dolinger ha chiesto a uno specialista di orecchio, naso e gola di rimuovere e testare uno dei nodi. Diagnosi: leucemia linfocitica cronica (CLL), un cancro dei linfociti, o cellule B, che inizia nel midollo osseo e migra al sangue e talvolta ai linfonodi.
La CLL colpisce più di 20.000 persone negli Stati Uniti ogni anno, secondo l’American Cancer Society, e colpisce più uomini che donne. Alcuni studi suggeriscono che le persone che sono state esposte all’agente Orange, un erbicida tossico usato nella guerra del Vietnam, hanno un rischio maggiore di sviluppare CLL. Altri indicano fattori di rischio genetici: Le persone che hanno un parente di primo grado con CLL hanno da due a quattro volte più probabilità di sviluppare la malattia. Ma per la maggior parte delle persone con CLL, tra cui Dolinger, la malattia deriva da essere affrontato una cattiva mano.
Nella LLC, le cellule leucemiche si accumulano lentamente nel midollo osseo, finendo per eliminare i normali globuli bianchi, i globuli rossi e le piastrine. Poiché il segno distintivo della CLL è il sangue anormale, la maggior parte dei pazienti scopre di avere la malattia quasi per caso durante un controllo di routine. “L’analogia che uso con i miei pazienti è che le cellule leucemiche sono come le erbacce che crescono nel tuo giardino. Se è pieno zeppo di erbacce, la roba buona non può crescere attraverso”, dice il dottor David L. Porter, Jodi Fisher Horowitz Professore di eccellenza per la cura della leucemia presso la Perelman School of Medicine e direttore della terapia cellulare e trapianto presso Penn Medicine a Philadelphia.
Storicamente, i medici consideravano la LLC una malattia incurabile con opzioni di trattamento limitate, nessuna delle quali era curativa. I pazienti hanno risposto al trattamento iniziale, a volte per molti anni, prima di recidivare in definitiva o la loro malattia è peggiorata entro sei mesi dalla terapia iniziale (LLC refrattaria). Ora i medici hanno più strumenti che mai nel loro arsenale per combattere la LLC, tra cui più di una mezza dozzina di regimi senza chemioterapia.
“Il panorama del trattamento per la LLC è radicalmente cambiato negli ultimi dieci anni, sia per le persone con malattia recidivante che per le persone che stanno ricevendo un trattamento di prima linea”, afferma il dott. “Con lo sviluppo di terapie mirate, tra cui regimi a singolo agente e combinazione, i pazienti stanno ottenendo remissioni più durature e una migliore qualità della vita.”
Gli scienziati ancora non capiscono appieno cosa innesca la CLL o come impedirne definitivamente il progresso. Non sanno perché la LLC ritorna spesso dopo il trattamento o perché alcuni pazienti non rispondono affatto. Molte persone sperimentano malattie ricorrenti per anni e richiedono più cicli di trattamento. Fortunatamente, con nuove opzioni di trattamento e terapie combinate, la LLC si sta spostando sempre più da una malattia cronica incurabile a un cancro una volta-e-essere-fatto.
ODISSEA DEL TRATTAMENTO
Quando pazienti come Dolinger ricevono una diagnosi di LLC, spesso si sentono come se il loro futuro venisse cancellato. “Sentire le parole ‘malattia incurabile’ era come ottenere un calcio nell’intestino”, dice Dolinger.
Dopo aver setacciato Internet per ottenere risposte, Dolinger ha appreso di un trattamento potenzialmente curativo chiamato Imbruvica (ibrutinib). “Ricordo di aver letto di un paziente che ha preso Imbruvica mentre era in hospice. In poche settimane ha avuto la sua vita indietro, ” dice Dolinger. “Questo mi ha dato speranza.”
Si è unita a un gruppo di supporto online in cui i pazienti veterani con LLC hanno tutti detto la stessa cosa: consultare uno specialista della LLC. Nel giro di due mesi, Dolinger era seduto di fronte al Dr. Bruce Cheson, vice capo della Divisione di Ematologia/Oncologia a Georgetown il Lombardi Comprehensive Cancer Center di Washington D. C. Cheson ha trattato pazienti con LLC per decenni, eppure durante la prima visita di Dolinger con lui, le ha detto che il miglior corso era non fare nulla. Ha prescritto Adderall, un farmaco per il disturbo da deficit di attenzione e iperattività, per alleviare la sua stanchezza e metterla su un programma di check-in per monitorare i suoi livelli ematici.
A differenza dei tumori solidi — di, diciamo, del seno, della prostata e del polmone — in cui l’attenzione è la diagnosi precoce e il trattamento immediato, l’approccio di prima linea per la LLC è a volte quello di guardare e aspettare. Risalente agli anni 1980 e 1990, diversi studi non hanno riportato benefici di sopravvivenza dal trattamento della LLC al momento della diagnosi. “Se saltiamo in trattamento troppo rapidamente, rischiamo di esporre i pazienti a tossicità senza alcun beneficio”, afferma la dott. ssa Tanya Siddiqi, ematologo-oncologo presso City of Hope a Duarte, in California.
I medici basano la decisione di trattare sull’evidenza della progressione della malattia secondo le linee guida stabilite dal Workshop internazionale sulla leucemia linfocitica cronica. I fattori includono cose come, ingrossamento dei linfonodi, milza o fegato; diminuzione del sangue e conta piastrinica; evidenza di anemia emolitica autoimmune; e debilitanti, sintomi simil-influenzali. Quando
è il momento per il trattamento, i medici hanno una sfilza di opzioni di farmaci, come ad esempio:
- Chemioterapia, come Fludara (fludarabina), Bendeka (bendamustina) e Cytoxan (ciclofosfamide).
- Terapie mirate — inibitori della chinasi per bloccare le vie di crescita delle cellule tumorali, come Imbruvica e Zydelig (idelalisib), e proteine BCL-2 per regolare la crescita cellulare e la morte cellulare, come Venclexta (venetoclax).
- Anticorpi monoclonali che si attaccano a una proteina specifica (CD20) sulla superficie delle cellule B che contribuiscono alla malattia e uccidono le cellule, come Rituxan (rituximab), Arzerra (ofatumumab) e Gazyva (obinutuzumab).
Quando Terry Evans, 71 anni, ricevette una diagnosi di LLC nel 2000, le opzioni di trattamento più efficaci erano la chemioimmunoterapia (un cocktail a tre farmaci di Fludara, Cytoxan e Rituxan, più comunemente noto come FCR) e un trapianto di midollo osseo. Un computer technology manager per la città di Long Beach, California, Evans navigato da per anni con quasi nessun sintomo.
“Ho pensato di far parte del fortunato 20% al 30% dei pazienti che non hanno bisogno di cure”, dice. Evans si ritirò nel 2005. Poi, nel 2007, il suo numero di globuli bianchi raddoppiato nel giro di un mese. Raddoppiò di nuovo il mese successivo. Ha iniziato a sperimentare sudorazioni notturne, stanchezza e debolezza muscolare e ha perso peso. “Ero così debole che ho dovuto sedermi dopo una doccia solo per asciugarmi”, dice.
Fu allora che decise di vedere uno specialista. Si scopre che Evans aveva sviluppato anemia emolitica autoimmune, una complicazione della LLC in cui il sistema immunitario attacca i propri globuli rossi. “Il dottore ha guardato il mio sangue al microscopio e mi ha ricoverato in ospedale”, dice Evans. “Se non fossi entrato, disse il dottore, sarei morto entro 48 ore.”
Una volta che la sua condizione autoimmune era sotto controllo, Evans si unì a uno studio clinico di tre farmaci che studiava un inibitore BCL – 2 chiamato navitoclax (precedentemente ABT-263), Bendeka e Rituxan. I suoi livelli ematici sono tornati tutti alla normalità durante il trattamento, ma il regime ha devastato i suoi enzimi epatici, costringendolo ad abbandonare il processo.
Due anni dopo, si iscrisse ad un altro processo che confrontava Imbruvica con Arzerra. Ha partecipato a entrambi i gruppi del processo, poi è ricaduto di nuovo. Nel maggio 2017, Evans si è unito a un terzo processo, in cui è rimasto su Imbruvica e ha aggiunto Venclexta. “Entro un mese dal regime combinato, i miei numeri di sangue erano i più bassi che erano stati in otto anni”, dice Evans. “Il mio medico ha fatto un test per la malattia residua minima (MRD), testandone uno su 100.000 cellule e non è riuscito a trovare alcuna CLL nel mio corpo.”
Questo tipo di trattamento merry-go-round è la norma per i pazienti con LLC, ma l’evidenza di MRD tra i pazienti trattati sta diventando sempre più comune. Nel momento in cui Dolinger ha immerso le dita dei piedi nel pool di trattamento a novembre 2016, i regimi di chemioterapia per la LLC stavano cadendo in disgrazia e nuovi agenti come l’ultimo cocktail di farmaci di Evans stavano diventando una terapia standard. Diversi studi hanno riferito che questi agenti hanno prodotto risultati migliori con meno preoccupazioni di tossicità.
LANCIO DI UN ATTACCO MIRATO
Ci sono prove che la terapia mirata, come Imbruvica, può ridurre il tasso di infezioni nel tempo e può aiutare a ricostituire il sistema immunitario dei pazienti. Esperti come il Dott. John Allan, assistente professore di medicina nella Divisione di Ematologia e Oncologia medica a New York-Presbyterian e Weill Cornell Medicine a New York City, sostengono che Imbruvica, in particolare, è così efficace nell’alterare la storia naturale della CLL che i pazienti trattati possono avvicinarsi all’aspettativa di vita della popolazione generale.
A luglio, uno studio che comprendeva più di 500 pazienti con LLC di nuova diagnosi ha mostrato che la combinazione di Imbruvica e Rituxan ha fermato la progressione della leucemia nell ‘ 89,4% dei partecipanti circa tre anni dopo rispetto a 72.9% di coloro che hanno ricevuto la tradizionale combinazione di chemioterapia-FCR. Inoltre, a tre anni, il 98,8% delle persone che hanno ricevuto la combinazione è stato confrontato con il 91,5% di coloro che hanno ricevuto un trattamento tradizionale.
Attualmente, i ricercatori stanno studiando una terapia di combinazione che associa Imbruvica a Venclexta, lo stesso regime che Evans sta assumendo. In uno studio del New England Journal of Medicine del 2019, i ricercatori hanno riferito che dopo 12 cicli di farmaci combinati, l ‘ 88% dei partecipanti non aveva segni di cancro e il 61% aveva remissione con MRD non rilevabile. I ricercatori stanno anche testando se una terapia a tre farmaci-Imbruvica, Venclexta e Gazyva — può migliorare ulteriormente le risposte.
“Il rovescio della medaglia è che molte di queste opzioni sono terapie per tutta la vita, e ogni opzione introduce un certo livello di tossicità,” Porter dice. “Ecco perché ‘guarda e aspetta’ è la strategia preferita in prima linea.”Poiché ci sono due tipi di CLL – crescita rapida e crescita lenta-guardare da vicino è fondamentale. Entrambi i tipi di pazienti si assomigliano nella clinica ma hanno diversi marcatori di sangue, genetici e proteici.
Questi marcatori aiutano i medici a identificare non solo quali pazienti hanno maggiori probabilità di progredire, ma anche quale forma di terapia potrebbe funzionare meglio. “Alcune di queste caratteristiche di rischio cambiano nel tempo e in risposta a diversi agenti”, afferma Siddiqi. “Quindi, prima che un paziente inizi il trattamento, cambi i farmaci o intraprenda un nuovo trattamento, dovrebbe controllare nuovamente i marcatori prognostici.”
Quando l’attesa è finita, il miglior trattamento iniziale dipende dall’età del paziente, dai problemi medici, dalla ragione del trattamento e dalle preferenze personali. Alcuni pazienti preferiscono un farmaco orale rispetto alle infusioni, altri vogliono evitare la terapia per tutta la vita e altri ancora hanno una bassa tolleranza per gli effetti collaterali. “Quindi possiamo scegliere e personalizzare i trattamenti date queste diverse opzioni”, afferma Allan.
Quando è arrivato il momento di Dolinger, stava lavorando a tempo pieno come responsabile della campagna senior per la Leucemia & Linfoma Society. Ha iniziato la ricerca di studi clinici e, con la guida del suo medico, si è iscritta a un trial di tre farmaci presso l’Ohio State University indagando su Gazyva, Imbruvica e Venclexta. “È stato uno dei primi studi clinici con un punto di arresto definitivo: 16 mesi”, afferma Dolinger. “Ho detto ai bambini che avrei ricevuto un trattamento in uno stato diverso, e sarei tornato e sarei migliorato — ed è quello in cui credevo davvero.”
Ma la sua incursione nello spazio di trattamento era straziante. Come la maggior parte dei pazienti, Dolinger ha avuto una reazione all’infusione dopo la sua prima dose di Gazyva. Poiché le cellule cancerose muoiono in massa, i pazienti spesso avvertono nausea, sintomi simil-influenzali e senso di oppressione al petto. La notte del suo primo trattamento, Dolinger si svegliò nella sua stanza d’albergo intrisa di sudore, febbrile e dolorante dappertutto. “Mi sono diretto direttamente al pronto soccorso”, dice. “Ho avuto un danno epatico significativo dal trattamento, quindi mi hanno tenuto sotto osservazione. Poi sono diventato settico e uno dei miei polmoni è collassato.”
Dolinger si riprese dalla reazione, scoprì che il suo numero di globuli bianchi era sceso al range normale e continuò lo studio. Sei mesi dopo il suo primo trattamento, una biopsia del midollo osseo non ha mostrato alcuna evidenza di malattia nel suo sistema: il 90% delle sue cellule era risultato positivo alla LLC all’inizio dello studio. Ha completato la prova di 16 mesi. Ha mantenuto il suo stato MRD-negativo dopo lo studio, ma ha sperimentato gravi effetti collaterali che vanno da infezioni a insufficienza surrenalica che è durato un anno intero. “Sto solo iniziando a sentirmi di nuovo normale”, dice.
UN GRANDE PUNTO INTERROGATIVO
Ogni paziente con LLC ha una traiettoria di malattia diversa. Alcuni pazienti guardano e aspettano decenni. Altri ricevono un trattamento iniziale con chemioterapia o un trattamento mirato e vanno in remissione indefinitamente. Ma il tipico corso di CLL comporta periodi di remissione libera da malattia intervallati da trattamento.
Non importa in quali pazienti camp rientrano, mancano dati sui risultati a lungo termine. “Alcuni di questi nuovi agenti come Imbruvica sono in circolazione solo dal 2010, quindi non sappiamo quali siano gli effetti del trattamento continuo a lungo termine”, afferma Allan. “Inoltre, molte di queste terapie vengono utilizzate indefinitamente, purché siano efficaci. Ad un costo di più di $100.000 ogni anno, che è tremendamente costoso.”
Anche quando il trattamento funziona, i pazienti spesso ricadono. Quando ciò accade, la terapia con cellule chimeriche del recettore dell’antigene (CAR)-T può essere un’opzione. Con questa terapia, i medici rimuovono le cellule T
di una persona, le riprogettano per riconoscere una proteina specifica per la CLL chiamata CD19 e le reinseriscono nel paziente per aiutare a combattere le cellule tumorali. Ma a differenza della terapia mirata per tutta la vita, la terapia cellulare CAR-T è un trattamento una tantum che probabilmente continuerà a essere testato e spinto più in alto nella catena di trattamento.
” Ci sono stati risultati sorprendenti in pazienti altamente refrattari che non hanno altre opzioni. Alcuni pazienti sono molti anni fuori, senza malattia rilevabile nei loro corpi,” Allan dice. Il problema più grande: solo il 25% al 35% dei pazienti raggiunge remissioni durevoli, o nessun segno di cancro per un ragionevole lasso di tempo.
Anche quelle cifre stanno iniziando a spostarsi. A City of Hope, il team di Siddiqi ha seguito 23 pazienti con LLC refrattaria per una mediana di nove mesi e ha scoperto che oltre l ‘ 80% di loro ha raggiunto la remissione complessiva con circa il 45% di remissioni complete e circa il 70% ha avuto risultati MRD-negativi nelle biopsie del sangue e del midollo osseo entro un mese dalla ricezione di cellule CAR-T. Questi risultati sono stati duraturi a tre, sei e nove mesi di follow-up e tre pazienti sono stati seguiti per più di un anno senza recidiva. “Ora stiamo studiando se combinare la terapia con cellule CAR-T con Imbruvica possa produrre risposte ancora migliori”, afferma Siddiqi.
Nel frattempo, persone come Dolinger e Evans si sentono un po ‘ come se stessero giocando alla roulette russa. Il processo di Dolinger si è concluso a febbraio 2018 e da allora si è concentrata sul rafforzamento del suo sistema immunitario. Evans è stato in regime Imbruvica / Venclexta per quasi 14 mesi, e i suoi marcatori del sangue rimangono nel range di normalità. “Ma sto sempre guardando un passo avanti, nel caso in cui ricadessi di nuovo”, dice.
Gli scienziati credono sempre più che ci sia motivo di speranza. Sebbene questi agenti più recenti e più potenti non siano ancora noti per essere curativi, il numero di pazienti con LLC refrattaria sta cominciando a ridursi. “Ci sono ancora pazienti che sviluppano resistenza anche ai nuovi agenti, ma costituiscono una percentuale sempre più piccola di pazienti affetti da LLC”, afferma Porter.
Con l’introduzione di nuove e migliori terapie, la LLC si sta lentamente trasformando da una malattia cronica che richiede un trattamento permanente a un cancro che i medici possono sradicare. “Non sappiamo se siamo ancora lì, ma penso che possiamo iniziare a pensare di curarlo potenzialmente”, dice Porter.
Persone come Evans e Dolinger stanno sostenendo la causa, partecipando a studi clinici, aumentando la consapevolezza sulle nuove terapie e persino raccogliendo fondi per far avanzare la ricerca verso una cura. Dall’inizio del trattamento nel 2008, Evans ha aiutato i pazienti con malattia refrattaria e di nuova diagnosi nel gruppo di supporto. Attraverso il suo lavoro con la CLL Society, Evans ha contribuito a stabilire più di 31 capitoli di gruppi di supporto specifici per CLL negli Stati Uniti. e due in Canada. “La formazione dei facilitatori del gruppo di supporto è diventata per me una seconda carriera”, dice.
Attraverso il suo lavoro presso la Leucemia & Linfoma Society, Dolinger, troppo, ha una carriera nel mondo CLL. Per lei, si tratta di agire piuttosto che sedersi in disparte — ed è diventato un affare di famiglia. “I miei figli hanno raccolto collettivamente $60,000 per la ricerca CLL”, dice. “È il loro modo di fare qualcosa per aiutare la mamma.”