Un nuovo caso di primaria completa agenesia cerebellare: clinica e reperti di imaging in un paziente

Sir,

Abbiamo letto con grande interesse gli articoli pubblicati in precedenza nel Cervello da Glickstein (1994) e Boyd (2010), che descrive l’evidenza clinica e revisione di agenesia cerebellare. Qui riportiamo un nuovo caso di un paziente vivente che riteniamo essere un altro paziente con agenesia cerebellare. L’agenesia cerebellare è una condizione estremamente rara che implica la completa assenza del cervelletto. La patogenesi e la base molecolare di questa malattia rimangono sconosciute. Ci sono pochissimi casi segnalati di agenesia cerebellare completa, rendendo difficile e controverso comprendere il grado di sviluppo del cervelletto necessario per evitare deficit nelle funzioni motorie e non motorie. Inoltre, una descrizione dettagliata dei risultati neurologici in un adulto vivente con agenesia cerebellare è quasi inesistente; la maggior parte dei casi sono riportati sulla base di rapporti di autopsia. Il paziente presenta una lieve compromissione mentale e deficit motori medi. Le scansioni TC e RM non hanno rivelato resti di alcun tessuto cerebellare, verificando la completa assenza del cervelletto. Una revisione completa della letteratura rivela nuove implicazioni per la diagnosi differenziale. Concludiamo che l’agenesia cerebellare primaria è in realtà la stessa diagnosi della malformazione di Chiari IV.

Una paziente di 24 anni è stata ricoverata in ospedale lamentando vertigini e incapacità di camminare costantemente per più di 20 anni e nausea e vomito per ∼1 mese. È sposata con una figlia, e la sua gravidanza e il parto sono stati descritti come senza incidenti. I suoi genitori non avevano precedenti di disturbi neurologici. Le sue quattro sorelle e un fratello sono descritti come neurologicamente normale. Secondo sua madre, aveva 4 anni prima di poter stare senza assistenza e non iniziò a camminare senza assistenza fino all’età di 7 anni, con un’andatura persistentemente instabile. Non ha mai corso o saltato. Il suo discorso non era intelligibile fino agli anni 6 e non è entrata a scuola. Un esame neurologico ha rivelato che poteva collaborare e orientarsi completamente. Un test di analisi verbale ha rivelato la sua comprensione delle parole e l’espressione è rimasta intatta e non aveva alcun segno di afasia, ma segni da lievi a moderati di disartria cerebellare. Il paziente ha un lieve tremore vocale con pronuncia slurred e la sua qualità della voce è leggermente dura. Atassia cerebellare incluso il segno di Romberg, e ci sono prove di compromissione del tallone-ginocchio-tibia. Il paziente ha manifestato dismetria da lieve a moderata nel raggiungere il naso quando è stato somministrato il test dito-naso. I movimenti alternati pronazione-supinazione erano leggermente irregolari e rallentati. Mentre è in grado di camminare instabile senza supporto, la sua andatura è moderatamente instabile. Il paziente ha evidenza di andatura tandem e velocità di andatura moderatamente ridotta. Non c’è paresi focale ma il tono muscolare è leggermente aumentato. La valutazione del sistema sensoriale non ha mostrato anomalie, non sono state osservate deformità delle dita delle mani e dei piedi e il suo esame emocromocitometrico completo e l’analisi delle urine erano normali.

Il paziente ha una bassa densità della fossa posteriore e nessun tessuto cerebellare dopo l’analisi TC (Fig. 1 BIS). Non sono presenti strutture cerebellari riconoscibili e la fossa posteriore è stata riempita dal CSF quando analizzata dalla risonanza magnetica cranica (Fig. 1 TER-D). Il mesencefalo, pons, e midollo allungato erano presenti. Il mesencefalo aveva un aspetto normale, e l’acquedotto di Sylvian sembrava brevetto. Il pons era ipoplastico, a causa della riduzione del volume della prominenza pontina. Il midollo allungato è stato attenuato e non è stata rilevata alcuna ernia del cervello posteriore. Una struttura membranosa presente su entrambi i lati laterali del ponte formava una grande cisti, che occupava la maggior parte della fossa posteriore di dimensioni normali. L’attaccamento tentoriale e il seno dritto erano normali, così come il modello del giroscopio corticale, il corpo calloso, il peduncolo cerebrale e l’acquedotto. La forma e le proporzioni relative del terzo ventricolo e del ventricolo laterale sono state preservate senza idrocefalo. Oltre ai risultati di TC e RM, l’angiografia a risonanza magnetica ha anche dimostrato caratteristiche vascolari di questo paziente coerenti con una completa agenesia cerebellare. L’arteria cerebellare inferiore posteriore, l’arteria cerebellare inferiore anteriore e l’arteria cerebellare superiore erano assenti bilateralmente, indicando una fossa posteriore avascolare. L’arteria basale, l’arteria cerebrale posteriore e i loro rami erano normali (Fig. 2). La completa mancanza degli arti efferenti e afferenti del cervelletto è stata diagnosticata mediante analisi di imaging della tensione di diffusione (Fig. 3). Con questi risultati, al paziente è stata diagnosticata un’agenesia cerebellare primaria completa.

Una puntura lombare e un test del CSF hanno rivelato che la pressione del CSF del paziente era di 210 mm H2O e la sua chimica del CSF era normale. Il paziente ha sperimentato un significativo sollievo dei sintomi con la terapia di disidratazione e la gestione non chirurgica. Il paziente ha mantenuto una gestione coerente dei sintomi e il sollievo dei sintomi al suo follow-up di 4 anni.

La ricerca sulla funzione cerebellare si sta evolvendo rapidamente, spingendo molte domande aggiuntive sul ruolo e la necessità del cervelletto (Manto, 2008). La normale funzione cerebellare è possibile in caso di danno totale o subtotale al cervelletto? Se una parte del cervelletto è danneggiata, può subentrare un’altra parte? L’opportunità di studiare casi di completa agenesia primaria del cervelletto, specialmente in un adulto vivente, fornirà alcune risposte a queste domande. L’agenesia primaria del cervelletto, una rara condizione caratterizzata dall’assenza del cervelletto, fu descritta per la prima volta da Combettes (1831). Solo otto casi viventi sono stati segnalati prima di questo studio (Yoshida e Nakamura, 1982; Sener e Jinkins, 1993; Sener, 1995; Van Hoof e Wilmink, 1996; Velioglu et al., 1998; Deniz et al., 2002; Timmann et al., 2003). La presentazione clinica dell’agenesia primaria del cervelletto varia da gradi di disfunzione cerebellare e ritardo dello sviluppo in età precoce. Spesso, l’agenesia primaria del cervelletto viene diagnosticata come malformazione di Chiari tipo IV, una condizione definita da un cervelletto incompleto o sottosviluppato (Sener e Jinkins, 1993). L’agenesia primaria del cervelletto è associata a gravi anomalie dello sviluppo con conseguente alto tasso di mortalità; sono stati pubblicati pochi rapporti sull’argomento. La femmina di 24 anni che riportiamo, con lieve ritardo mentale e atassia cerebellare, è stata diagnosticata con agenesia cerebellare primaria completa basata su scansioni TC e RM. Questo paziente presenta una completa agenesia del cervelletto con una completa mancanza degli arti efferenti e afferenti del cervelletto, una fossa posteriore di dimensioni relativamente normali, un cervello normale e una colonna vertebrale senza siringomielia o encefalocele. Questo caso è il nono caso riportato di questa diagnosi.

Il cervelletto è una regione complessa del cervello umano responsabile principalmente delle funzioni motorie, ma anche non motorie. Dopo la nascita, il cervelletto continua a svilupparsi per molti mesi, rendendolo vulnerabile ai disturbi dello sviluppo (Alkan, 2009). I dettagli dello sviluppo cerebellare possono fornire indizi sul fatto che i resti cerebellari contribuiscano alla normale funzione anche dopo l’agenesia. Il cervelletto deriva dal segmento caudale-più del mesencefalo e dal segmento rostrale-più del hindbrain, e il midollo dal segmento caudale del hindbrain. Il mesencefalo si differenzia dal mesencefalo e dal pons dal segmento rostrale dell’encefalo. L’agenesia cerebellare accompagnata da una riduzione delle dimensioni del tronco cerebrale è molto probabilmente una conseguenza della grave perdita di radiazioni cerebellari (Barkovich et al., 2007; Alkan, 2009). Il vermis e il lobo flocculonodulare sono le porzioni più antiche durante lo sviluppo del cervelletto, pertanto, i resti cerebellari comunemente osservati sono di solito flocculus, lobo quadrangolare anteriore o vermis, possibilmente fornendo qualche funzione cerebellare rimanente in pazienti con agenesia cerebellare subtotale (Sener e Jinkins, 1993).

La maggior parte degli individui con agenesia cerebellare primaria completa sono neonati o bambini con grave compromissione mentale, epilessia, idrocefalia e altre gravi lesioni del SNC. In casi ancora più rari, gli adulti sono stati scoperti con apparente completa agenesia cerebellare primaria, ma descrizioni neurologiche dettagliate di questi risultati in un adulto vivente sono carenti. La diagnosi di agenesia cerebellare primaria completa di solito avviene mediante autopsia. La carenza cerebellare si presenta molto presto nell’embriogenesi e la plasticità dello sviluppo e la compensazione funzionale con il tessuto cerebrale rimanente è notevole. Nel nostro caso, la completa assenza del cervelletto provoca solo deficit motorio da lieve a moderato, disartria e atassia, sebbene chiaramente presenti, erano inferiori a quanto ci si aspetterebbe in completa assenza del cervelletto. Questo fenomeno sorprendente supporta il concetto di plasticità del sistema motorio extracerebellare, in particolare la perdita del cervelletto, che si verifica all’inizio della vita. In questa serie di nove casi viventi (Tabella 1), tre pazienti erano maschi, sei femmine. Un paziente è stato notato di consanguineità mentre altri non avevano una storia familiare di disturbi genetici e i loro fratelli sono stati segnalati come neurologicamente normali. Tutti i pazienti erano correlati a gravidanza e parto senza eventi e l’emocromo, la chimica e il test sierologico erano normali. Solo un paziente (Sener e Jinkins, 1993) era completamente normale negli esami neurologici (tre sviluppo mentale normale). Gli altri otto pazienti hanno tutti mostrato sintomi cerebellari dal motore, dal linguaggio allo sviluppo mentale. La diagnosi di un paziente di agenesia completa del cervelletto è stata testimoniata dall’intervento chirurgico di apertura della fossa posteriore. Nei nove pazienti viventi, otto pazienti con agenesia cerebellare completa o quasi completa erano caratterizzati da disfunzione motoria e compromissione dello sviluppo. Concludiamo che il cervelletto è necessario per il normale sviluppo motorio, funzionale del linguaggio e mentale anche in presenza del fenomeno della compensazione funzionale. Studi futuri utilizzando la risonanza magnetica funzionale possono aiutare a rispondere se qualche attività funzionale rimane nei piccoli resti cerebellari in agenesia cerebellare subtotale o nella corteccia in agenesia cerebellare completa. Dalla storia familiare di questa serie possiamo anche dedurre che l’agenesia primaria del cervelletto non è una malattia ereditaria e molto probabilmente è una condizione eterogenea. Questa malattia non è candidata alla chirurgia e il trattamento con eteropatia fornirebbe un buon risultato.

Embryologically, il cervelletto umano si sviluppa come una proliferazione cellulare dalla regione dorsale della rhombencephalon. Le anomalie cerebellari grossolane possono essere associate a molte malformazioni nella fossa posteriore, incluso lo strato corticale, il fascicolo vascolare, ascendente e discendente del telencefalo con il cervelletto, ecc. I cambiamenti vascolari indotti dalle malformazioni del cervelletto non sono ben caratterizzati e pochi dati sono disponibili che affrontano l’effetto di agenesia primaria completa del cervelletto sul sistema vascolare. Pascual-Castroviejo (1978) ha riportato il suo studio sui cambiamenti arteriosi in diversi tipi di difetti cerebellari e ha scoperto che l’arteria cerebellare inferiore posteriore era ipoplastica o aplastica in un gran numero di casi. Nei casi di malformazione cerebellare estremamente grave con agenesia quasi completa del vermis e degli emisferi, la circolazione è piuttosto scarsa e le arterie della fossa posteriore sono molto sottili. In questo caso, troviamo che tutti i vasi sanguigni della circolazione posteriore, compresa l’arteria cerebellare inferiore posteriore bilaterale, l’arteria cerebellare inferiore anteriore e l’arteria cerebellare superiore, sono completamente disertati. La conclusione che la gravità delle alterazioni vascolari della fossa posteriore è direttamente correlata al grado di ipoplasia cerebellare, può essere ragionevole. Almeno, il nostro caso dimostra questo fatto.

I peduncoli cerebellari superiori, medi e inferiori sono i principali tratti di materia bianca che possono essere identificati collegando il tronco cerebrale con il cervelletto a 1,5 T di intensità del campo magnetico. Il peduncolo cerebellare superiore, proveniente dal nucleo dentato, è la via principale che collega il cervelletto con il talamo. Il peduncolo cerebellare medio fa parte del tratto pontocerebellare, mentre il peduncolo cerebellare inferiore, che ha connessioni afferenti ed efferenti legate al cervelletto, ha origine nel midollo allungato caudale, attraversa il ponte e invia rami nella corteccia cerebellare. Ad oggi, non ci sono rapporti pubblicati in cui gli autori descrivono i risultati di imaging della tensione di diffusione nell’agenesia primaria del cervelletto. I dati inediti dei nostri progetti di ricerca dimostrano una anormale, nessuna fibra afferente o efferente che collega i nuclei pontini con il cervelletto. L’ipoplasia pons, che si manifesta come riduzione del volume della prominenza pontina in RM, è attribuita alla carenza di queste fibre. Ma l’orientamento e le fibre di decussazione sono preservate nell’agenesia del cervelletto subtotale? Le fibre cortico-pontine che proiettano ai nuclei pontini scendevano attraverso il peduncolo cerebrale con conseguente forma normale del peduncolo cerebrale.

Le condizioni congenite che colpiscono il cervelletto non sono rare, le forme più comuni sono la malformazione di Dandy-Walker e la malformazione di Chiari. Pertanto, la diagnosi differenziale dell’agenesia primaria del cervelletto include queste due malformazioni. Dandy-Walker è facilmente diagnosticato sulla base della triade classica: (i) agenesia completa o parziale del vermis; (ii) dilatazione cistica del quarto ventricolo; e (iii) fossa posteriore allargata, con spostamento verso l’alto dei seni trasversali, tentorio e torcula. Inoltre può essere accompagnato da altre anomalie dello sviluppo come l’agenesia callosa, ma il tronco cerebrale è normale. La malformazione di Chiari, suddivisa in quattro tipi, è una malformazione comune del cervello in cui il cervelletto sporge nel canale spinale, causando molti sintomi, principalmente a causa dell’ostruzione del deflusso del liquido cerebrospinale. Il tipo I, tipicamente difficile da diagnosticare e non evidente spesso fino all’età adulta, si riferisce all’allungamento delle tonsille cerebellari costringendo la protrusione attraverso la base del cranio. Il tipo II include l’ernia del vermis cerebellare, del tronco cerebrale e del quarto ventricolo attraverso il forame magnum, associato a mielomeningocele e anomalie cerebrali multiple. Idrocefalo e siringomielia sono comuni e la fossa posteriore è spesso piccola. Il tipo III, la forma più grave di herniation hindbrain, copre casi con herniation del cervelletto e del tronco cerebrale in encephalocele posteriore. Il tipo IV è una condizione estremamente rara con pochi pazienti riportati in letteratura. È caratterizzato da perdita di sviluppo cerebellare, ipoplasia e ridotta dimensione del cervelletto. Può presentarsi come una rara malattia autosomica recessiva (Wichman et al., 1985; Mathews et al., 1989). Considerando le precedenti descrizioni dei cambiamenti anatomici relativi alla malformazione di Chiari IV, è nostra opinione e conclusione che rappresenti effettivamente l’agenesia cerebellare primaria.