Effetti sullo sviluppo sul cervello
La tossicità del SNC indotta da piombo è stata una delle principali preoccupazioni nel caso del cervello in via di sviluppo. Gli effetti causati nei bambini sono difficili da differenziare a causa di esposizioni di piombo prenatale o postnatale. Esiste una serie di pubblicazioni sugli effetti sul SNC umano dovuti al piombo nei bambini. Facendo riferimento ai recenti studi indipendenti effettuati disegna chiaramente una relazione inversa di BLL nei bambini di età compresa tra 6 mesi a 6 anni e QI. La lesione indotta da piombo al SNC è piuttosto lunga e non recupera la BLL ridotta nei bambini con l’età. Quest’ultimo è risultato evidente da uno studio condotto a Port Pirie, in Australia, in bambini che non hanno mostrato alcun miglioramento del QI quando la BLL è stata ridotta da 212 µg/L all’età di 2 anni a 79 µg/L all’età di 11-13 anni. Alcune recensioni di studio deliberano sulla relazione tra compromissione intellettuale e BLL nei bambini. È una possibilità che BLL inferiore abbia un effetto più profondo sulle funzioni cerebrali rispetto agli alti livelli di piombo (Koller et al., 2004). Alcune recensioni suggeriscono una relazione esposizione–risposta supralineare che indica la possibilità di una maggiore perdita di QI con variazioni BLL da 0 a 100 µg/L rispetto a 100 a 200 µg/L (Lanphear et al., 2005).
Primati non umani e modelli di roditori sono stati utilizzati per studiare l’effetto dell’esposizione al piombo dello sviluppo sugli endpoint comportamentali. Gli studi comportamentali negli animali confermano la neurotossicità dello sviluppo del piombo e sono più facili da correlare con gli esseri umani a causa di osservazioni dirette e meno variabili coinvolte. Tuttavia, non aiuta a identificare i bersagli molecolari del piombo nel SNC. Studi comportamentali nei roditori hanno stabilito la capacità del piombo di alterare l’apprendimento e la memoria. L’esposizione prenatale e postnatale di piombo nella scimmia rhesus ha determinato una compromissione dell’apprendimento di ordine superiore a BLL di 50 e 70 µg/dl, rispettivamente. Imparare un compito comportamentale dipende molto dalla normale funzione dell’ippocampo, quindi durante il suo periodo di sviluppo il cervello è altamente vulnerabile alla presenza di piombo. Si ritiene che il potenziamento a lungo termine dell’ippocampo (LTP), una forma di plasticità sinaptica, costituisca la base cellulare per l’apprendimento e la memoria nel cervello dei mammiferi. LTP può essere descritto come un aumento duraturo dell’efficacia sinaptica dopo brevi periodi di stimolazione di sinapsi specifiche. Anche se LTP è descritto anche in altre regioni del cervello, LTP ippocampo è stato particolarmente associato con l’apprendimento speciale e dipende attivazione NMDAR. Il recettore N-metil-D-aspartato (NMDAR), un recettore ionotropico che media l’azione del glutammato, è noto per svolgere un ruolo centrale nello sviluppo del cervello, nell’apprendimento e nella memoria, nonché nelle malattie neurodegenerative. L’evidenza suggerisce che il piombo si rivolge a NMDAR e altera quei processi fisiologici che dipendono da NMDAR incluso l’ippocampo LTP. L’esposizione al piombo altera l’espressione genica del NMDAR sia nel cervello in via di sviluppo che in quello maturo. L’esposizione al piombo induce alterazioni nelle espressioni mRNA delle subunità NR1 e NR2A essenzialmente nella regione dell’ippocampo, indicando la selettività regionale dell’effetto del piombo. Lo studio dell’effetto del piombo sulle varianti di giunzione NR1 che sono più abbondantemente espresse nell’ippocampo mostra anche variazioni regionali. Inoltre l’esposizione al piombo evolutivo altera anche lo splicing della cassetta terminale carbossilico (cassetta C1) presente nella variante di giunzione NR1. La cassetta C1 è localizzata nella variante della giuntura NR1 per separare la regione rich-recettore nella membrana plasmatica ed inoltre fornisce la sequenza per fosforilazione dalla chinasi C della proteina (PKC). Queste varianti della giuntura impartiscono il più alto grado di afflusso del calcio e di potenziamento di PKC ai complessi di NMDAR. L’esposizione al piombo durante le fasi di sviluppo causa una significativa diminuzione delle varianti di giunzione NR1 prive della cassetta C1. Pertanto, nell’ippocampo dei ratti adulti esposti al piombo durante le fasi di sviluppo, i complessi NMDAR possono esprimere livelli più bassi di segnalazione del calcio e quindi ridurre la plasticità sinaptica. Inoltre, poiché la segnalazione del calcio NMDAR è l’attivatore più potente dell’ossido nitrico sintasi neuronale (nNOS), l’attività degli nNOS può essere ridotta nell’ippocampo dei ratti esposti al piombo. L’ossido nitrico, un prodotto di nNOS, è indicato per essere un messaggero retrogrado neuronale essenziale per LTP hippocampal. Così, gli effetti piombo-indotti sulle varianti della giuntura NR1 espresse in neuroni positivi di nNOS possono fare diminuire NESSUNA produzione ed interferire con LTP hippocampal.
Inoltre, come discusso sopra, è chiaro che l’esposizione al piombo, specialmente durante le fasi di sviluppo, inibisce NMDAR e altera l’ontogenesi della sua espressione di subunità. Quest’ultimo causa interferenze nella via di segnalazione del calcio mediata da NMDA che trasmette informazioni dalla sinapsi al nucleo per attivare l’espressione dei geni necessari per l’apprendimento e la memoria (Figura 33.6). Per comprendere i dettagli, la trascrizione dei geni essenziali per l’apprendimento e la memoria richiede un fattore di trascrizione chiamato proteina legante dell’elemento di risposta ciclico-AMP che viene stimolata da percorsi di protein chinasi tra cui la protein chinasi A, la protein chinasi attivata dal mitogeno (MAPK) e la protein chinasi calcio/calmodulina-dipendente. Queste vie chinasiche sono attivate dalla segnalazione NMDAR-calcio che è mirata alla tossicità del piombo nell’ippocampo in via di sviluppo (Toscano e Guilarte, 2005).
Inoltre, il piombo interrompe il normale sviluppo del cervello causando una riduzione dello sviluppo cellulare che può essere visto a livello dendritico, assonale e sinaptico in diverse regioni del cervello. Questo ridotto sviluppo neuronale potrebbe ragionevolmente ridurre gravemente il potenziale intellettuale dell’organismo. Il piombo è anche in grado di ridurre la plasticità neurale e può ridurre gravemente la capacità degli afferenti colinergici di germogliare nuovi processi. L’esposizione al piombo disturba anche il sistema aminergico nella corteccia, nel cervelletto e nell’ippocampo, contribuendo così alle menomazioni cognitive e comportamentali, specialmente nei ratti esposti al piombo nel periodo di sviluppo (Devi et al., 2005). Il piombo è quindi in grado di ridurre la crescita neurale sia durante lo sviluppo che in età adulta. La diminuzione del funzionamento colinergico può contribuire alla riduzione dell’elaborazione cognitiva dopo l’esposizione al piombo e quindi si può considerare l’uso di agonisti colinergici come agenti terapeutici nel trattamento dell’avvelenamento da piombo infantile.