The Risk Assessment Information System

Profili di tossicità

Sintesi formale della tossicità per il CRISENE

NOTA: Sebbene i valori di tossicità presentati in questi profili di tossicità fossero corretti al momento della loro produzione, questi valori sono soggetti a modifiche. Gli utilizzatori devono sempre fare riferimento alla Banca dati dei valori di tossicità per gli attuali valori di tossicità.

SINTESI 1. INTRODUZIONE2. METABOLISMO E DISPOSIZIONE 2.1 ASSORBIMENTO2.2 DISTRIBUZIONE2.3 METABOLISMO2.4 ESCREZIONE 3. EFFETTI SULLA SALUTE NON CANCEROGENI 3.1 ESPOSIZIONI ORALI3. 2 ESPOSIZIONI PER INALAZIONE3.3 ALTRE VIE DI ESPOSIZIONE3. 4 ORGANI BERSAGLIO / EFFETTI CRITICI 4. CANCEROGENICITÀ 4.1 ESPOSIZIONI ORALI4.2 ESPOSIZIONI PER INALAZIONE4.3 ALTRE VIE DI ESPOSIZIONE4.4 EPA PESO DELL’EVIDENZA4.5 FATTORI DI PENDENZA CANCEROGENICITÀ 5. RIFERIMENTI

Dicembre 1994

Preparato da: H. T. Borges, Ph. D., MT(ASCP), D. A. B. T., Chemical Hazard Evaluation Group, Biomedical and Environmental Information Analysis Section, Health Sciences Research Division, *, Oak Ridge, Tennessee.

Preparato per: OAK RIDGE PRENOTAZIONE PROGRAMMA DI RESTAURO AMBIENTALE.

*Gestito da Martin Marietta Energy Systems, Inc., per il Dipartimento dell’Energia degli Stati Uniti underContract No. DE-AC05-84OR21400.

AGGIORNAMENTO DEL RIASSUNTO DELLA TOSSICITÀ

Questo rapporto è un aggiornamento del riassunto della tossicità per Chrysene (registro di CAS No. 218-01-9). La sintesi originale di questa sostanza chimica è stata presentata nel novembre 1991. L’aggiornamento è stato effettuato incorporando tutti i nuovi dati sulla tossicità per la salute umana pubblicati dopo la presentazione originale del rapporto. I dati farmacocinetici, tossicologici, cancerogeni ed epidemiologici pertinenti sono stati ottenuti attraverso ricerche on-line del database TOXLINE dal 1991 al 1994. Inoltre, qualsiasi modifica dei valori di tossicità approvati dall’EPA (dosi di riferimento, concentrazioni di riferimento o fattori di pendenza del cancro) del sistema informativo integrato sui rischi (IRIS) (attuale a dicembre 1994) e/o delle tabelle riassuntive di valutazione degli effetti sulla salute, dell’anno FY-94 e del supplemento n.1 di luglio, per questa sostanza chimica sono state incorporate in questo aggiornamento.

SINTESI

Il crisene, un idrocarburo policiclico aromatico, è un inquinante ambientale onnipresente formatosi principalmente dalla combustione incompleta di composti organici. Sebbene sia presente nel carbone e nel petrolio, la presenza di crisene nell’ambiente è il risultato di attività antropogeniche come la combustione del carbone e la gassificazione; gas di scarico della benzina; gas di scarico del diesel e degli aerei; ed emissioni di coke, stufe a legna e incenerimento dei rifiuti (IARC, 1983; ATSDR, 1990). Il crisene non è prodottoo usato commercialmente e il suo uso è limitato strettamente alle applicazioni di ricerca.

Sono disponibili poche informazioni sull’assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l’escrezione di chrysene inhumans. Studi su animali hanno dimostrato che circa il 75% del crisenema somministrato può essere assorbito per via orale, cutanea o inalatoria (Grimmer et al., 1988; Modica et al., 1983; Chang, 1943). Dopo il suo assorbimento, il crisene è distribuito preferenzialmente alle regioni altamente lipofile del corpo, in particolare al tessuto adiposo e mammario (Bartosek et al., 1984; Modica et al., 1983). L’imetabolismo di fase del crisene, sia nel polmone, nella pelle o nel fegato, è mediato dalle ossidasi a funzione mista. Il metabolismo si traduce nella formazione di 1,2-, 3,4-e 5,6-diidrodioli e nella formazione di metaboliti 1 -, 3-e 4-fenolo (Sims, 1970; Nordquist et al., 1981; Jacob et al., 1982, 1987). Ulteriore metabolismo di fase I di crisene 1,2-diidrodiolo forma crisene 1,2-diidrodiolo-3,4-epossidee 9-idrossicrisene 1,2-diolo-3,4-ossido. Questi metaboliti hanno dimostrato di avere attività mutagena e alchilante (Hodgson et al., 1983; Wood et al., 1977; Wood et al., 1979). Metabolismo di fase II ofchrysene provoca la formazione di glucuronide e solfato estere coniugati; tuttavia, glutationeconjugates di diolo-e triolo-epossidi sono anche formati (Sims e Grover, 1974, 1981; Hodgson et al., 1986; Robertson e Jernström, 1986). La secrezione epatobiliare con eliminazione nelle feci è ilvia predominante di escrezione (Schlede et al., 1970; Grimmer et al., 1988).

Non sono stati identificati effetti sistemici, sullo sviluppo e sulla salute riproduttiva nell’uomo o nell’animale a seguito dell’esposizione al crisene. A causa della mancanza di dati sulla tossicità sistemica, la dose di riferimento (RfD)e la concentrazione di riferimento (RfC) per il crisene non sono state derivate (EPA, 1994a, b). Gli organi bersaglio non sono stati descritti, sebbene il crisene possa indurre immunosoppressione simile ad alcuni altri. Non sono stati identificati saggi biologici cancerogeni per via orale e per inalazione. Negli studi di pittura della pelle del topo,il crisene era un iniziatore di papillomi e carcinomi. Inoltre, iniezioni intraperitoneali dicrisene hanno indotto adenomi epatici e carcinomi nei topi CD-1 e BLU/Ha svizzeri maschi. Sebbene i fattori di pendenza orale e inalatoria non siano stati derivati, l’EPA (1994a,b) ha classificato il crisene nel gruppo B2, probabile cancerogeno umano, in base all’induzione di tumori epatici e di papillomi cutanei e carcinomi dopo il trattamento e alla mutagenicità e alle anomalie cromosomiche indotte in test in vitro.

1. INTRODUZIONE

Il crisene (numero CAS 218-01-9), un idrocarburo policiclico aromatico (PAH), è noto anche con i sinonimi 1,2-benzofenantrene, benzofenantrene, 1,2-benzfenantrene, 1,2,5,6-dibenzonaftalene. Il crisene puro ha un peso molecolare di 228 g / mol ed è solido cristallino bipiramidale orto-rombico acolor che fluoresces fortemente rosso-blu sotto ultravioletlight. Il crisene ha un punto di fusione di 255C, un punto di ebollizione di 448C, una densità di 1,274 g/cm3, euna pressione di vapore di 6, 3×10-9 mm Hg (Weast, 1988). È praticamente insolubile in acqua; solo leggermente solubilein alcool, etere, bisolfuro di carbonio o acido acetico glaciale; e moderatamente solubile in benzene (Budavariet al., 1989). Il crisene non è usato o prodotto commercialmente; è usato principalmente nelle applicazioni di ricerca.

Il crisene è un contaminante ambientale onnipresente che si presenta come prodotto della combustione incompleta di composti organici. Le fonti antropogeniche ambientali di chryseneinclude benzina, diesel e scarichi della turbina degli aerei; combustione del carbone e gassificazione; forni di cokeria di emissionsfrom, stufe a legna ed incenerimento dei rifiuti; e vari applicationssuch industriali come ferro, alluminio e produzione d’acciaio. Il crisene è anche un costituente di carbone, petrolio e lorodistillati come catrame di carbone e creosoto (IARC, 1983; ATSDR, 1990). Le fonti non antropogeniche di crisene includono incendi boschivi ed erbosi, nonché vulcani; tuttavia, queste ultime fonti non contribuiscono in modo significativo alla concentrazione ambientale totale di crisene (ATSDR, 1990).

Gli esseri umani sono esposti al crisene per via orale, inalatoria e dermica. L’esposizione si verificaattraverso il consumo di frutta e verdura coltivate in aree con terreno elevato o concentrazioni atmosferiche di crisene e da bere o utilizzare acqua contaminata da crisene. Le carni, in particolare quelle con alto contenuto di grassi, contribuiscono in quantità significative di crisene alla dieta dalla pirolisi dei grassi durante il processo di cottura. Alimenti affumicati o cotti su carbone apertocontengono concentrazioni ancora maggiori. L’esposizione significativa al crisene avviene anche attraverso l’inalazione del fumo di sigaretta tradizionale e sidestream (IARC, 1983). L’esposizione professionale al crisene si verifica durante la produzione di catrame o da cokerie, gassificazione del carbone, case di fumo e produzione di carne affumicata, strade e tetti, inceneritori e produzione di alluminio.

2. METABOLISMO E DISPOSIZIONE

2.1 ASSORBIMENTO

Non sono state trovate informazioni sull ‘assorbimento di crisene nell’ uomo. Tuttavia, la rilevazione degli IPA, incluso il crisene e i suoi metaboliti, nelle urine di individui che fumano (Becher, 1986), lavora in ambienti industriali ad alte concentrazioni atmosferiche (Becher e Bjorseth, 1983), o usa creme terapeutiche di catrame di carbone (Clonfero et al., 1986) fornisce prove indirette diinalazione e assorbimento cutaneo. Gli studi sugli animali dimostrano che si verifica l’assorbimento orale, inalatorio e dermico del crisene. Fino al 74% della dose somministrata di crisene è stata recuperata nelle urine e nelle feci di ratti dopo instillazione orale, gavage o intratracheale (Grimmer et al., 1988; Studio di Modica., 1983; Chang, 1943). Il crisene è stato rilevato nelle urine dei ratti di Osborne-Mendel seguenteinstillazione polmonare (Grimmer et al., 1988).

2.2 DISTRIBUZIONE

La distribuzione del crisene non è stata studiata nell ‘ uomo. Dopo il trattamento orale, peakconcentrations di crisene sono stati trovati nel sangue di ratto e nel fegato un’ora dopo il trattamento. La concentrazione nel fegato era 4-10 volte superiore a quella nel sangue (Bartosek et al., 1984; Modica et al., 1983). Dopo la ridistribuzione, la concentrazione tissutale di crisene era correlata alcontenuto lipidico. Le concentrazioni più alte sono state trovate 3 ore dopo il trattamento nel tessuto adipososeguito in ordine da tessuto mammario, cervello, fegato e sangue (Bartosek et al., 1984; Modica et al.,1983). La concentrazione di crisene nei tessuti non era correlata alla dose. Ciò suggerisce la saturazione dei meccanismi di assorbimento.

2.3 METABOLISMO

Studi in vitro hanno stabilito che il metabolismo di fase I del crisene è mediato dal sistema ossidasi a funzione mista. Nelle preparazioni di fegato di ratto, i derivati 1,2 -, 3,4-e 5,6-diidrodiolo, così come i derivati 1-, 3-e 4-fenolo erano i metaboliti primari formati (Sims, 1970;Nordquist et al., 1981; Jacob et al., 1982, 1987). Questi stessi metaboliti sono stati identificati anche disumani (Weston et al., 1985) e studi sulla pelle del topo (Weston et al., 1985, Hodgson et al., 1983). Intermedi ossido arene di crisene non sono stati isolati, anche se la formazione metabolica dithe diidrodioli e fenoli fornisce prove indirette della loro esistenza (Sims e Grover, 1974;1981). Nei preparati per la pelle umana e del topo (Weston et al., 1985; Hodgson et al., 1986), hamstercells (Phillips et al., 1986) e preparazioni di fegato di ratto (Hodgson et al., 1985; Nordquist et al., 1981), ulteriore ossidazione dell ‘ 1,2-diidrodiolo del crisene da parte del citocromo P-450 produce 1,2-diidrodiolo-3,4-epossido. Non è stato rilevato un ulteriore metabolismo del crisene per formare 9-idrossicrisene 1,2-diidrodiolo-3,4-ossido nell’uomo, ma è stato riportato che si è verificato nella pelle del topo (Weston et al., 1985; Hodgson et al., 1986), cellule di criceto (Phillips et al., 1986) e preparazioni di fegato di ratto (Hodgsonet al., 1985; Nordquist et al., 1981). In recenti studi in vivo e in vitro, è stato riferito cheil crisene può subire bioalchilazione e idrossilazione per formare 6-metilchrisene e 6-idrossimetilchrisene nel citosol del fegato di ratto e nel tessuto sottocutaneo dorsale di ratto (Myers e Flesher,1991). Agenti arealchilanti del crisene 1,2-diidrodiolo-3,4-epossido e del 9-idrossicrisene 1,2-diidrodiolo-3,4-ossido (Hodgson et al., 1985) e, insieme al crisene 1,2-diidrodiolo metabolicamente attivato, possiedono attività mutagena nei sistemi cellulari batterici e di mammifero in vitro (Wood etal., 1977; Wood et al., 1979, Cheung et al., 1993).

Il metabolismo di fase II del crisene provoca la formazione di estere solfato e glucuronideconiugati dei diidrodioli e dei fenoli formati durante il metabolismo di fase I (Sims e Grover,1974, 1981). Coniugati di glutatione, dalla coniugazione di diolo e triolo-epossidi di crisene, sono stati identificati anche (Hodgson et al., 1986; Robertson e Jernström, 1986).

2,4 ESCREZIONE

L’escrezione di crisene non è stata ampiamente studiata. Tuttavia, è probabilmente simile all’escrezione epatobiliare con eliminazione nelle feci come riportato per altri IPA (Schlede et al.,1970). Nei ratti trattati con 50 ug di crisene mediante sonda gastrica o con 400 o 800 ng di crisene mediante instillazione intratracheale, il 74%, il 53% e il 73%, rispettivamente, della dose sono stati escreti entro 3 giorni di trattamento (Grimmer et al., 1988). Circa il 90% del crisene escreto è stato recuperato nelle feci entro 24 ore dal trattamento.

3. EFFETTI SULLA SALUTE NON CANCEROGENI

3.1 ESPOSIZIONI ORALI

3.1.1 Tossicità acuta

Non sono disponibili informazioni sulla tossicità orale acuta del crisene per l’uomo o gli animali.

3.1.2 Tossicità subcronica

Non sono disponibili informazioni sulla tossicità subcronica orale del crisene per l’uomo o gli animali.

3.1.3 Tossicità cronica

Non sono disponibili informazioni sulla tossicità orale cronica del crisene per l’uomo o gli animali.

3.1.4 Tossicologia dvelopmentale e riproduttiva

Non sono disponibili informazioni sulla tossicità dello sviluppo e della riproduzione del crisene per l’uomo o gli animaliseguente esposizione orale.

3.1.5 Dose di riferimento

Al momento non è disponibile una dose di riferimento per chrysene (EPA, 1994a,b).

3.2 ESPOSIZIONI PER INALAZIONE

3.2.1 Tossicità acuta

Non sono disponibili informazioni sulla tossicità acuta per inalazione del crisene per l’uomo o gli animali.

3.2.2 Tossicità subcronica

Non sono disponibili informazioni sulla tossicità subcronica per inalazione del crisene per l’uomo o gli animali.

3.2.3 Tossicità cronica

Non sono disponibili informazioni sulla tossicità cronica per inalazione del crisene per l’uomo o gli animali.

3.2.4 Tossicità per lo sviluppo e la riproduzione

Non sono disponibili informazioni sulla tossicità per lo sviluppo e la riproduzione del crisene per l’uomo o gli animaliseguente esposizione per inalazione.

3.2.5 Concentrazione di riferimento

Al momento non è disponibile una Concentrazione di riferimento per il crisene (EPA, 1994a,b).

3.3 ALTRE VIE DI ESPOSIZIONE

Non sono disponibili informazioni sulla tossicità del crisene per l’uomo o gli animali da altre vie di esposizione.

3.4 ORGANI BERSAGLIO/EFFETTI CRITICI

3.4.1 Esposizioni orali

3.4.1.1 Organi bersaglio primari

Non sono stati identificati studi che descrivono specifici organi bersaglio di tossicità da crisene dopo trattamenti orali. Tuttavia, possono essere fatte deduzioni dallo studio di altri IPA.

Sistema immunitario: Tipicamente, gli IPA cancerogeni inducono immunosoppressione negli animali da laboratorio, mentre gli IPA non cancerogeni non lo fanno (Dean et al., 1986). Non è noto se il crisene, una PAH debolmente cancerogena, induca immunosoppressione dopo trattamento orale. White et al. (1985) ha riferito che la formazione dell’anticorpo non è stata diminuita in B6C3F1mice femminile che ha ricevuto il crisene dall’iniezione sottocutanea.

3.4.1.2 Altri organi bersaglio

Altri organi bersaglio dopo esposizione orale al crisene non sono stati descritti.

3.4.2 Esposizioni per inalazione

3.4.2.1 Organi bersaglio primari

Gli studi che descrivono specifici organi bersaglio di tossicità da crisene dopo esposizioni per inalazionenon sono stati identificati. Tuttavia, possono essere fatte deduzioni dallo studio di altri IPA.

Sistema immunitario: In genere, gli IPA cancerogeni inducono immunosoppressione negli animali da laboratorio, mentre gli IPA non cancerogeni non lo fanno (Dean et al., 1986). Non è noto se il crisene, IPA debolmente cancerogeno, induca immunosoppressione dopo esposizione per inalazione. White et al. (1985) ha riferito che la formazione dell’anticorpo non è stata diminuita in B6C3F1mice femminile che ha ricevuto il crisene dall’iniezione sottocutanea.

3.4.2.2 Altri organi bersaglio

Altri organi bersaglio dopo esposizione per inalazione al crisene non sono stati descritti.

4. CANCEROGENICITÀ

Sono stati effettuati numerosi studi epidemiologici che hanno studiato l’aumentata incidenza di tumori in individui esposti alle emissioni di IPA da cokerie e vari catrami (Lloyd, 1971,Redmond et al., 1972, Mazumdar et al., 1975; Hammond et al., 1976; Maclure e MacMahon, 1980). Va ricordato che questi studi sono condotti su miscele contenenti altri IPA e noti agenti cancerogeni provenienti da specie chimicamente non correlate. Pertanto, questi studi non forniscono direttamenteprova della cancerogenicità del crisene.

4.1 ESPOSIZIONI ORALI

Non sono disponibili informazioni sulla cancerogenicità del crisene a seguito di esposizione orale all’uomo o agli animali.

4.2 ESPOSIZIONI PER INALAZIONE

Non sono disponibili informazioni sulla cancerogenicità del crisene a seguito di esposizione per inalazione ad esseri umani o animali. Tuttavia, Wenzel-Hartung et al. (1990) ha studiato la cancerogenicità dicrisene in ratti femmina Osborne-Mendel che hanno ricevuto una singola iniezione intrapolmonare di 1 mg o3 mg di crisene in un veicolo di cera d’api/trioctanoina. Il tempo mediano di sopravvivenza dei ratti trattati con crisene è leggermente diminuito (96 settimane e 95 settimane per i ratti trattati con 1 mg e 3 mg,rispettivamente) rispetto ai ratti di controllo (100 settimane e 105 settimane per i ratti trattati con veicoli e non trattati, rispettivamente). Aumenti dose-dipendenti nell’incidenza di carcinomi polmonari sono stati osservati nei ratti trattati con crisene; tuttavia, i tipi di tumore non sono stati descritti. Non sono stati osservati tumori in nessuno dei due gruppi di ratti di controllo. Sulla base dei risultati di questo studio, gli autori hanno calcolato la potenza acarcinogenica di 0,03 per il crisene rispetto al benzopirene (1.0) e una dose efficace nel 10% degli animali (ED10) per cancerogenicità di 1,015 mg.

4.3 ALTRE VIE DI ESPOSIZIONE

Sono stati condotti numerosi saggi biologici di valutazione della cancerogenicità del crisene in ratti e topi a seguito di trattamento dermico, sottocutaneo e intraperitoneale. In generale, questi test hanno stabilito il crisene come un cancerogeno debole rispetto ad altri IPA. Tuttavia, due metaboliti ofchrysene, chrysene-1,2-diol-3,4-epoxide e 9-hydroxychrysene 1,2-diol-3,4-oxide, sono beenshown per indurre più tumori che chrysene, per essere agenti alchilanti più forti e per possedere l’attività mutagenic in saggi batterici in vitro (Chang et al., 1983; Slaga et al., 1980; Buening et al., 1979; Levin et al., 1978).

In due saggi biologici di cancerogenicità, il crisene somministrato per iniezione intraperitoneale ha prodotto un significativo aumento dose-correlato dell’incidenza di adenomi epatici e carcinomi nei topi maschi CD-1 e BLU/Ha trattati (Wislocki et al., 1986; Buening et al., 1979). Inoltre, chrysene ha aumentato l’incidenza di linfoma maligno in topi maschi a basse dosi (160 ug/mouse) e lungadenomi/carcinomi in topi maschi ad alte dosi (640 ug/mouse) rispetto al controllo simultaneo CD-1mice (Wislocki et al., 1986). L’aumento dell’incidenza tumorale non è stato trovato in topi femmine nelWislocki et al. (1986) o Buening et al. (1979) studi.

In numerosi saggi biologici di cancerogenicità per la pittura della pelle, il crisene ha dimostrato di avviare skinpapillomas e carcinomi in vari ceppi di topi (C3H, ICR / Ha Swiss, Ha / ICR / Mil Swiss, CD-1, andSencar) quando i trattamenti sono stati seguiti da decaidronaftalene, olio di croton o promozione del miristateacetato di fosforo (Van Duuren et al., 1966; Hecht et al., 1974; Levin et al., 1978; Wood et al., 1979; Wood et al., 1980). Uno studio ha riferito che il crisene è un cancerogeno completo (che possiede attività di iniziazione e promozione) (Wynder e Hoffmann, 1959). In questo studio, l’applicazione dell ‘ 1% di crisene alle spalle di topi svizzeri femmine 3 volte alla settimana per il resto della loro vita ha aumentato l’incidenza di papillomi e carcinomi cutanei. Poiché la purezza del crisene non è stata riportata, i tumoripotrebbero essere stati indotti da altri IPA o da derivati metil non metabolici del crisene. Pertanto, i risultati di questo studio non sono conclusivi.

4.4 EPA PESO DELL’EVIDENZA

Classificazione: B2; probabile cancerogeno umano (EPA, 1994a).

Base: Non erano disponibili dati sull’uomo, ma sufficienti saggi biologici sugli animali mostrano che il crisene induce carcinomi e linfomi maligni nei topi dopo iniezione intraperitoneale e nei carcinomi della pelle dopo esposizione cutanea. Il crisene ha prodotto anomalie cromosomiche nelle cellule germinali del criceto e del topo dopo l’esposizione al gavage e ha prodotto risultati positivi nei test di mutagenicità batterica e ha trasformato le cellule di mammifero esposte in coltura (EPA,1990a).

4.5 CANCEROGENICITÀ FATTORI DI PENDENZA

4.5.1 Orale

Un fattore di pendenza per il crisene dopo esposizione orale non è disponibile (EPA, 1994a,b).

4.5.2 Inalazione

Non è disponibile un fattore di pendenza per il crisene in seguito all’esposizione per inalazione (EPA, 1994a,b).

5. RIFERIMENTI

ATSDR (Agenzia per le sostanze tossiche e Registro delle malattie). 1990. Profilo tossicologico del Crisene. Preparato da Clement Assoc., Inc. sotto contratto 205-88-0608. Servizio sanitario pubblico degli Stati Uniti.ATSDR / TP-88/11.

Bartosek, I., A. Guaitani, R. Modica, M. Fiume e R. Urso. 1984. Cinetica comparativa di oralbenz (a) antracene, crisene e trifenilene nei ratti: Studio con miscele di idrocarburi. Toxicol. Lett. 23: 333-339.

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Ultimo aggiornamento 8/29/97