The Christmas Factor / Issue 41 di Protein Spotlight

Questo non è un articolo su ciò che moltiplica il livello di colesterolo nel periodo natalizio. O su ciò che porta su – per alcuni-terribili attacchi di depressione come i festeggiamenti attirare su di loro. Ma ha a che fare con dicembre 25th…in un modo. Il ‘fattore di Natale’ è una proteina la cui carenza è stata scoperta per la prima volta nel 1950 in un ragazzino di nome Stephen Christmas. Conosciuto anche come fattore IX, o FIX, è coinvolto nella coagulazione del sangue e la sua carenza causa la rara forma di emofilia maschile congenita: emofilia B. E coincidenze essendo quello che sono, l’articolo che annuncia la scoperta del fattore natalizio è stato effettivamente pubblicato nell’edizione natalizia del 1952 del British Medical Journal!

L’arte della coagulazione non è recente. Forme primitive della cascata probabilmente esistevano nei vertebrati mascellari 450 milioni di anni fa. Le prime registrazioni di problemi nella coagulazione del sangue si trovano in testi ebraici nel 200 d. C. Il riferimento è indiretto e suggerisce l’esenzione della circoncisione di qualsiasi soggetto maschile se due dei suoi fratelli erano già morti di sanguinamento come conseguenza del rituale. La prima descrizione moderna dell’emofilia fu fatta da John Conrad Otto – un medico americano – all’inizio del xix secolo, dove descrisse la predisposizione dei membri maschi in alcune famiglie a soffrire di frequenti emorragie.

Un coagulo di sangue

Per gentile concessione di Yuri Veklich e John W. Weisel
University of Pennsylvania School of Medicine

Il caso di emofilia che attraversa la famiglia reale britannica – vale a dire la regina Vittoria e i suoi discendenti – è ora famoso. Molti di noi hanno dovuto risolvere la genetica dietro la malattia-a volte indicata come la malattia Reale-che è apparsa come risultato di una mutazione spontanea nell’ottavo figlio e figlio della regina Vittoria: Leopold. Leopoldo morì giovane per un’emorragia cerebrale, ma lasciò dietro di sé due figlie che, inconsapevolmente, furono al centro della diffusione dell’emofilia, che colpì molte famiglie reali in tutta Europa e in Russia. La malattia si estinse completamente a causa della mancanza di un trattamento efficace ma anche della guerra. Di conseguenza, non è noto oggi se il figlio della regina Vittoria soffrisse di emofilia B, o della forma più classica di emofilia: emofilia A.

Entrambe le forme di emofilia sono malattie congenite recessive legate all’X, ma le loro mutazioni sono diverse. L’emofilia B è causata da una mutazione che provoca la carenza del fattore di Natale (FIX) e, di conseguenza, è anche conosciuta come la malattia di Natale. È la rara forma di emofilia e colpisce il 20% dei pazienti.

All’inizio del 20 ° secolo, la malattia era conosciuta solo come emofilia, un disturbo della coagulazione del sangue. Tuttavia, verso la metà del secolo, fu fatta un’importante osservazione. Il sangue di un paziente emofiliaco potrebbe coagulare il sangue di un altro. Ciò significava che c’erano due forme-almeno-di emofilia, e furono chiamate emofilia A ed emofilia B. L’emofilia B fu descritta per la prima volta in Stephen Christmas.

Con il passare del xx secolo, divenne evidente che il processo di coagulazione del sangue era molto più complicato di quanto inizialmente si pensasse. Oggi, almeno venti diverse proteine sono note per essere direttamente coinvolte nella coagulazione del sangue o nell’inibizione della coagulazione. Il biochimico britannico R. G. MacFarlane è stato uno dei primi a descrivere la cascata di coagulazione del sangue come la conosciamo oggi. E il fattore Natale è al centro di esso.

Se l’endotelio di un vaso sanguigno è danneggiato o attivato da varie sostanze chimiche, citochine o infiammazioni, presenta ciò che è noto come Fattore tissutale (TF) al flusso sanguigno. I fattori tissutali si trovano sulla superficie delle piastrine, che sintetizzano un numero di proteine coinvolte nella coagulazione del sangue. Con l’aiuto di un altro fattore, FVII, TF attiva FIX – il fattore di Natale. FIX attiva quindi FVIII che a sua volta attiva FX, esso stesso direttamente coinvolto nella generazione di trombina e, infine, la formazione di fibrina. L’emofilia A – la forma più comune di emofilia-è una carenza di FX. FX continua a nutrire il processo di coagulo di sangue attivando FIX in una sorta di ciclo di feedback, in cui un ulteriore fattore – FXI – attiva FIX che, con FVIII, attiva FX. Il risultato netto è che FIX attiva FX tramite due percorsi.

Come? FIX è costituito da quattro diversi domini: un dominio dell’acido gamma-carbossiglutamico (Gla), due domini del fattore di crescita epidermico (EGFI e II) e un dominio della serina proteasi. FIX si lega alla superficie piastrinica con il complesso TF / VII attraverso la sua regione Gla N-terminale. Nella sua forma attivata, un breve peptide viene scisso tra EGFII e la serina proteasi. Ciò si traduce in una catena leggera (Gla, EGFI e II) e una catena pesante (la serina proteasi), che sono tenute insieme tramite un singolo legame disolfuro. Si pensa che il FVIII si leghi al dominio EGFII e della serina proteasi di FIX. Ci sono un certo numero di siti di legame di calcio e magnesio nella catena leggera di FIX. Entrambi questi ioni possono conferire una struttura terziaria al dominio Gla che a sua volta torcerebbe il dominio EGFII e della serina proteasi in modo tale che il FVIII possa legarsi a loro. FIX potrebbe quindi agire come una serina proteasi e attivare FVIII che, a sua volta, attiverebbe FX…

Sebbene il processo possa sembrare intrecciato come il tinsel che mettiamo sui nostri alberi di Natale, il punto è che FIX – cioè il fattore Natalizio – è essenziale nel processo di coagulazione del sangue e la sua carenza causa gravi problemi. Il trattamento contro l’emofilia era povero fino a quando gli scienziati hanno raggiunto una maggiore comprensione dei gruppi sanguigni e della coagulazione – che era solo a metà del 20 ° secolo. Oggi i pazienti possono beneficiare di fattori derivati dal plasma o fattori ricombinanti e la terapia di trasferimento genico potrebbe essere il trattamento futuro per l’emofilia. Uno dei maggiori problemi risiede negli emofiliaci che sviluppano inibitori ai trattamenti, quindi sono necessari anche farmaci che potrebbero bypassare la via FIX/FVIII. Inversamente, la trombosi potrebbe essere trattata progettando farmaci che interferirebbero con le interazioni tra FIX e TF, o FIX e FVIII, prevenendo così la coagulazione.

Stephen Christmas ha trascorso una vita a lottare per i trattamenti per gli emofilici e ha vissuto fino al suo nome in molti modi. Quando l’articolo che annunciava la scoperta del fattore natalizio fu pubblicato nell’edizione natalizia del 1952 del British Medical Journal, incontrò alcune reazioni negative. Una malattia di qualche tipo dovrebbe essere correlata all’immagine del Natale? Gli autori hanno risposto un po ‘sarcasticamente che la proteina precursore del fattore natalizio non sarebbe stata chiamata “fattore della vigilia di Natale”… Purtroppo, Stephen Christmas è morto all ” età di soli 46, da HIV contratta attraverso il trattamento con prodotti sanguigni contaminati… solo cinque giorni prima del Natale 1993.