Teorie sulla patogenesi dell’endometriosi

Abstract

L’endometriosi è una malattia infiammatoria cronica comune definita dalla presenza di tessuto endometriale extrauterino. L’eziologia dell’endometriosi è complessa e multifattoriale, dove diverse teorie non completamente confermate descrivono la sua patogenesi. Questa recensione esamina le teorie esistenti sull’iniziazione e la propagazione di diversi tipi di lesioni endometriotiche, nonché valuta criticamente la miriade di prove biologicamente rilevanti che supportano o si oppongono a ciascuna delle teorie proposte. La letteratura attuale suggerisce che le cellule staminali, la risposta immunitaria disfunzionale, la predisposizione genetica e l’ambiente peritoneale aberrante possono essere coinvolti nella creazione e nella propagazione delle lesioni endometriotiche. È necessario uno sforzo scientifico e clinico orchestrato per considerare tutti i fattori coinvolti nella patogenesi di questa malattia multiforme e proporre nuovi obiettivi terapeutici per raggiungere trattamenti efficaci per questa condizione angosciante.

1. Introduzione

L’endometriosi è una malattia infiammatoria cronica, benigna, estrogeno-dipendente che colpisce circa il 10% delle donne in età riproduttiva e il 35-50% delle donne con dolore pelvico e infertilità . Può essere una malattia debilitante con sintomi di dismenorrea, dispareunia e dolore pelvico cronico .

La definizione di endometriosi è istologica e richiede l’identificazione della presenza di ghiandola endometriale e tessuto stroma-simile all’esterno (ectopico) dell’utero. Queste lesioni ectopiche si trovano comunemente sugli organi pelvici e sul peritoneo . Occasionalmente, le lesioni endometriotiche ectopiche possono essere trovate in altre parti del corpo come reni, vescica, polmoni e persino nel cervello . La presentazione clinica dell’endometriosi è varia e la diagnosi conclusiva richiede laparoscopia . Ci sono stati sforzi per standardizzare la stadiazione chirurgica di endometriosi e cambiamenti istopatologici con aggiornato modificato punteggio American Fertility Society . Tuttavia questa stadiazione chirurgica oggettiva non è necessariamente correlata con i sintomi clinici . Inoltre, vi è una grave mancanza di conoscenza sulla progressione naturale della malattia nelle donne poiché la misurazione della gravità richiederà un intervento chirurgico invasivo ripetuto. Ci sono segnalazioni di endometriosi associata a regressione spontanea , nessuna progressione e progressione verso carcinomi ovarici . Al momento attuale non esistono metodi per prevedere la prognosi futura della fase della malattia dalla diagnosi chirurgica iniziale. L’endometriosi ha stimato costi annuali di US US 12 419 per donna (circa €9579), che comprende un terzo dei costi sanitari diretti con due terzi attribuiti alla perdita di produttività . Per ovvie e sopra citate ragioni, pur essendo la base causale per oltre il 30% dei nuovi rinvii a cliniche ginecologiche (dati locali), la gestione dell’endometriosi rimane difficile.

Attualmente, non esiste un trattamento curativo per l’endometriosi e la gestione clinica dei sintomi come il dolore è attraverso misure mediche e/o chirurgiche. La gestione medica segue il principio di base di ridurre l’infiammazione, sopprimere i cicli ovarici e inibire l’effetto dell’estrogeno. La gestione chirurgica tenta di rimuovere solo le lesioni endometriotiche identificate o di completare l’escissione degli organi pelvici . Esistono controversie riguardanti il miglior metodo di trattamento; ad esempio, alcuni autori hanno suggerito che l’escissione chirurgica promuove la recidiva della malattia, mentre altri considerano l’escissione chirurgica come un modo per ridurre il rischio di progressione verso una malattia grave o un futuro cancro ovarico . Né le opzioni mediche né chirurgiche forniscono sollievo a lungo termine o universalmente accettabile per i pazienti. Migliorare le nostre attuali conoscenze sulla patogenesi dell’endometriosi aiuta quindi i ricercatori clinici e scientifici di base a identificare nuovi obiettivi più adatti per formulare mezzi terapeutici e diagnostici più efficaci.

Molte teorie sono state proposte per spiegare la patogenesi dell’endometriosi e ad oggi rimangono tutte da confermare definitivamente. In questa revisione, verranno discussi i fattori predisponenti nello sviluppo dell’endometriosi, nonché l’interazione tra i meccanismi patologici coinvolti nell’iniziazione e nella propagazione di diverse lesioni endometriotiche.

2. Metodi

2.1. Strategia di ricerca e criteri di selezione

Inizialmente abbiamo cercato “Pubmed” per la letteratura pertinente utilizzando i termini “endometriosi” e “patogenesi” o “classificazione” per gli studi pubblicati dal 2000 al 2013 e identificato 872 manoscritti. Anche se questi documenti hanno fornito la base per questa recensione, per una comprensione dettagliata dell’argomento abbiamo esteso la nostra ricerca a articoli molto più vecchi ma spesso citati. Gli studi che sono stati ritenuti adatti dagli autori includevano quelli che hanno esaminato la fisiopatologia dell’endometriosi umana: da studi scientifici di base in vitro (molecolari, genetici e funzionali), studi che impiegavano modelli animali (roditori/primati), espressione genica e studi epidemiologici.

3. Risultati

3.1. Classificazione dell’endometriosi

L’interrogatorio della patogenesi dell’endometriosi evidenzia gli attuali inconvenienti associati alla classificazione di questa malattia. La rivista American fertility society classifica l’endometriosi in base a molteplici criteri, tra cui istopatologico così come le caratteristiche anatomiche, distinguendo endometriosi superficiale da lesioni profonde del peritoneo e delle ovaie . L’endometriosi profonda è definita arbitrariamente come adenomiosi esterna, infiltrando il peritoneo di >5 mm . È interessante notare che l’attuale sistema di classificazione è limitato dall’errore dell’osservatore e dalla riproducibilità e questo può spiegare la scarsa correlazione tra l’estensione della malattia e la sua presentazione clinica . Inoltre, le informazioni istologiche dell’endometriosi sono limitate dall’efficienza tecnica nel campionamento e nell’elaborazione della biopsia endometriotica, in particolare quando le lesioni si trovano vicino a organi come ureteri, intestino e vescica . Un sistema di classificazione separato (punteggio ENZIANO) è stato recentemente introdotto per l’endometriosi infiltrante profonda. Si tratta di un aiuto utile nel descrivere questo tipo di endometriosi, ma ha bisogno di ulteriore raffinatezza . Sono state descritte differenze cliniche tra endometriosi superficiale e profonda, in cui il dolore severo è associato a >95% di endometriosi profonda rispetto all’endometriosi superficiale . La progressione dell ‘endometriosi superficiale è stata confrontata con quella di un tumore benigno, mentre la recidiva e la progressione dell’ endometriosi profonda sono state segnalate come rare . L’endometriosi superficiale e profonda è stata classificata da alcuni autori come due diverse malattie con diverse patogenesi, mentre altri le considerano come manifestazioni diverse della stessa malattia . Naturalmente questa mancanza di consenso con la classificazione della malattia crea un’altra ambiguità intorno a gran parte della letteratura disponibile sulla patogenesi.

3.2. Mestruazioni retrograde

La teoria delle mestruazioni retrograde è il principio più antico che spiega l’eziologia dell’endometriosi. Questa teoria propone che l’endometriosi si verifica a causa del flusso retrogrado di cellule endometriali sloughed/detriti attraverso le tube di Falloppio nella cavità pelvica durante le mestruazioni . Tuttavia, le mestruazioni retrograde si verificano nel 76% -90% delle donne con tube di Falloppio brevettate e non tutte queste donne hanno endometriosi . Il più grande volume di liquido mestruale retrogrado trovato nei bacini dei pazienti con endometriosi rispetto alle donne sane può aumentare il rischio di impianto di lesioni endometriotiche . Nei modelli di primati non umani, è possibile indurre l’endometriosi inoculando prodotti mestruali autologhi che simulano le mestruazioni retrograde nella cavità peritoneale di babbuini e macachi . Con una singola inoculazione di tessuto endometriale mestruale direttamente nella cavità pelvica, fino al 46% degli animali ha mostrato lo sviluppo di lesioni endometriotiche nella cavità pelvica , mentre il 100% degli animali ha sviluppato lesioni endometriotiche peritoneali dopo due cicli consecutivi di inoculazioni di endometrio mestruale curetted. Queste lesioni erano istologicamente e clinicamente simili alle lesioni endometriotiche ectopiche umane . Inoltre, in un recente studio, l’endometriosi nodulare profonda è stata generata dall’impianto ectopico di endometrio a tutto spessore compreso lo strato basale, evidenziando il coinvolgimento dello strato basale endometriale nello sviluppo di lesioni ectopiche . Tuttavia, solo le cellule ben differenziate dallo strato funzionale superficiale vengono versate normalmente con il flusso mestruale, lo strato basale endometriale profondo rimane intatto per tutta la vita della donna. La rigenerazione di functionalis endometriale dopo spargimento mestruale è pensato per provenire da questo basalis . Pertanto, posizionando questo tessuto basalis con la capacità di generare strato funzionale endometriale nella pelvi, i modelli di primati non umani potrebbero non imitare completamente gli eventi delle mestruazioni retrograde spontanee. Ulteriori prove a sostegno della teoria di Sampson provengono dall’osservazione che i fattori che ostacolano le mestruazioni, come le anomalie congenite tra cui l’imene imperforato e la stenosi cervicale iatrogena, aumentano le mestruazioni retrograde e il rischio di sviluppare endometriosi . L’aumento delle mestruazioni retrograde attraverso la stenosi cervicale indotta sperimentalmente ha causato anche endometriosi in modelli di primati non umani . La posizione delle lesioni endometriotiche superficiali nell’aspetto posteriore e nel lato sinistro del bacino può essere dovuta agli effetti della gravità sul prodotto mestruale rigurgitato e alla posizione anatomica del colon sigmoideo . Tuttavia, questa teoria è stata contestata in passato poiché non può spiegare l’insorgenza di endometriosi nelle ragazze pre-puberali, nei neonati o nei maschi. Sanguinamento uterino neonatale, si verifica nel periodo postnatale immediato nella maggior parte delle ragazze dopo il ritiro degli ormoni ovarici (materni), simile al sanguinamento mestruale e il flusso retrogrado di questo sanguinamento uterino è stato proposto come la ragione per l’endometriosi prepuberale .

3.3. Metaplasia

Altre teorie hanno proposto che l’endometriosi provenga da cellule extrauterine che transdifferenziano o si trasformano anormalmente in cellule endometriali. La teoria della metaplasia celomica postula che l’endometriosi origina dalla metaplasia di cellule specializzate presenti nel rivestimento mesoteliale del peritoneo viscerale e addominale . Si pensa che fattori ormonali o immunologici stimolino la trasformazione del normale tessuto/cellule peritoneali in tessuto simile all’endometrio . La teoria della metaplasia celomica può spiegare l’insorgenza di endometriosi nelle ragazze in età prepuberale . Tuttavia, la solita forza trainante per la crescita endometriale, l’estrogeno, non è presente nelle ragazze pre-puberali e quindi questa condizione può essere diversa dall’endometriosi che si riscontra nelle donne in età riproduttiva. Tessuto endometriale ectopico è stato rilevato anche in feti femminili ed è stato suggerito che l’endometriosi può essere il risultato di embriogenesi difettosa. Secondo questa teoria, le cellule embrionali residue dei dotti Wolffiani o mulleriani persistono e si sviluppano in lesioni endometriotiche che rispondono agli estrogeni . Inoltre, recenti teorie che vengono avanzate suggeriscono metaplasia celomica per essere l’origine della variante adolescente di forma grave e progressiva di endometriosi . Tuttavia, questa teoria è imperfetta a causa delle lesioni endometriotiche che si trovano in aree al di fuori del corso del dotto mulleriano. Altri hanno anche proposto che i fattori biochimici o immunologici endogeni inducano le cellule indifferenziate residenti a differenziarsi in tessuto simile all’endometrio in siti ectopici con conseguente endometriosi . Questo suggerimento è supportato dagli studi che descrivono la trasformazione ormono-dipendente delle cellule peritoneali in cellule di tipo mulleriano .

3.4. Ormoni

Gli ormoni steroidei dovrebbero svolgere un ruolo centrale nell’eziologia dell’endometriosi poiché si tratta di una malattia delle donne in età riproduttiva e di solito non osservata nelle donne in postmenopausa che non sono in trattamento ormonale . Analogamente all’endometrio eutopico, si ritiene che la crescita delle lesioni ectopiche sia regolata dagli ormoni steroidei ovarici. L’estrogeno è la forza trainante della proliferazione endometriale e le lesioni ectopiche possono avere una maggiore reattività agli estrogeni, migliorando così lo sviluppo dell’endometriosi . Le tossine ambientali, come la diossina, sono implicate nell’eziologia dell’endometriosi, che può imitare l’estrogeno interagendo con i recettori degli estrogeni . Inoltre, potrebbe esserci una maggiore biodisponibilità di estradiolo nel tessuto endometriotico a causa dell’aromatizzazione locale degli androgeni circolanti in estradiolo da parte delle cellule stromali endometriotiche e inoltre potrebbe esserci una ridotta conversione di estradiolo nell’estrone meno potente a causa del tessuto endometriotico ectopico che esprime una diminuzione degli enzimi 17β-idrossisteroide . Questi fattori possono spiegare il fenotipo di promozione proliferativa descritto nel tessuto endometriotico ectopico . Il progesterone contrasta generalmente la proliferazione che promuove l’azione dell’estrogeno nell’endometrio sano eutopico. Molti autori ritengono che l’endometriosi sia associata alla resistenza dell’endometrio al progesterone che svolge un ruolo fondamentale nella patogenesi . La valorizzazione dell’azione mitotica/proliferativa estrogenica sull’endometrio da parte del progesterone durante la fase secretoria del ciclo non si verifica nelle lesioni endometriotiche e l’attività proliferativa sostenuta è osservata nell’endometrio eutopico di donne con endometriosi nella fase secretoria . La resistenza del progesterone può essere dovuto la lesione endometriotic che ha un’espressione più bassa dei ricevitori del progesterone o come conseguenza di un’anomalia funzionale dei ricevitori attuali del progesterone .

3.5. Lo stress ossidativo e l’infiammazione

L’aumento dell’ossidazione delle lipoproteine è stato associato alla patogenesi dell’endometriosi, dove le specie reattive dell’ossigeno (ROS) causano la perossidazione lipidica che porta a danni al DNA nelle cellule endometriali . La presenza di acqua ed elettroliti nel volume di liquido peritoneale aumentato in pazienti con endometriosi ospita la fonte di ROS . Questi pazienti hanno anche un sovraccarico di ferro nelle loro cavità peritoneali dovuto alla rottura dell’emoglobina, che a sua volta causa reazioni redox . Il rilascio dei prodotti proinfiammatori heam e i segnali di stress ossidativo generati dal ROS causano infiammazione che porta al reclutamento di linfociti e macrofagi attivati che producono citochine che inducono l’ossidazione degli enzimi e promuove la crescita endoteliale . L’eccesso di produzione di ROS è anche accompagnato da una diminuzione del livello di antiossidanti che di solito elimina queste molecole . Il conseguente accumulo di ROS può contribuire alla propagazione e al mantenimento dell’endometriosi e dei sintomi associati.

3.6. Disfunzione immunitaria

L’osservazione che le malattie autoimmuni sono più comuni nelle donne con endometriosi supportano la possibilità che la patogenesi dell’endometriosi possa comportare una risposta immunitaria difettosa in questi pazienti . Le donne con endometriosi hanno una maggiore concentrazione di macrofagi attivati, una diminuzione dell’immunità cellulare e una funzione delle cellule NK repressa . Il rigurgito delle cellule endometriali nel peritoneo innesca una risposta infiammatoria, reclutando localmente macrofagi e leucociti attivati . Questa risposta infiammatoria può causare una “sorveglianza immunitaria” difettosa che impedisce l’eliminazione dei detriti mestruali e favorisce l’impianto e la crescita delle cellule endometriali nei siti ectopici . Inoltre, ci sono suggerimenti che durante il processo evolutivo la clearance immunitaria peritoneale che si verifica nei primati non umani è stata persa negli esseri umani, e questo può contribuire alla persistenza dei detriti mestruali nella cavità pelvica e al successivo sviluppo dell’endometriosi nelle donne . La sopravvivenza e la resistenza ai lisi immunocellulari delle cellule endometriotiche sono garantite mascherando queste cellule ectopiche al sistema immunitario, dove, ad esempio, le cellule endometriali ectopiche modulano l’espressione delle molecole di classe I HLA . Sia le cellule immunitarie che quelle endometriali secernono citochine e fattori di crescita, che inducono la proliferazione cellulare e l’angiogenesi; promuovendo così l’impianto e la crescita di lesioni ectopiche . Forse di conseguenza, le donne con endometriosi hanno una maggiore espressione di citochine e fattori di crescita endoteliali vascolari nel loro liquido peritoneale, che promuovono la proliferazione delle cellule endometriali e l’angiogenesi .

3.7. Soppressione dell’apoptosi e alterazione del destino delle cellule endometriali

L’alterazione del destino delle cellule endometriali per favorire il fenotipo antiapoptotico e proproliferativo è fondamentale per la sopravvivenza delle cellule endometriali nella cavità peritoneale per avviare depositi ectopici e per il mantenimento delle lesioni accertate . Esaminando endometrio eutopico abbinato e lesioni ectopiche da donne con endometriosi e in babbuino con malattia indotta, abbiamo recentemente dimostrato che l’enzima telomerasi può svolgere un ruolo centrale in questo fenotipo alterato delle cellule endometriali .

Vi è una pletora di prove che suggeriscono una sovraregolazione dei geni antiapoptotici e prosurvival e una reciproca downregolazione dei geni che regolano la via dell’apoptosi nelle cellule endometriali ectopiche . Oltre alla ridotta attività scavenger, l’endometrio nei pazienti con endometriosi esprime livelli più elevati di fattori antiapoptotici . L’inibizione dell’apoptosi delle cellule endometriali può anche essere mediata dall’attivazione trascrizionale di geni che normalmente promuove l’infiammazione, l’angiogenesi e la proliferazione cellulare .

3.8. Genetica

Una base genetica per lo sviluppo dell’endometriosi è suggerita dai rapporti di aggregazione familiare, dall’alto rischio di endometriosi in quelli con un parente di primo grado affetto e dalle osservazioni di concordanza dell’endometriosi nei gemelli . Un gran numero di studi hanno correlato polimorfismi genetici come un fattore che contribuisce allo sviluppo dell’endometriosi. L’endometriosi ha un modo poligenico di ereditarietà che è probabile che coinvolga più loci e alcune regioni cromosomiche sono state associate al corrispondente fenotipo dell’endometriosi . Fattori genetici ereditati e acquisiti possono predisporre le donne all’attaccamento di cellule endometriali ectopiche all’epitelio peritoneale e all’evasione di queste lesioni dalla clearance immunitaria . Sono state riportate differenze nei geni e nell’espressione proteica tra pazienti con e senza endometriosi . I geni che sono stati implicati nella patogenesi dell’endometriosi includono quelli che codificano gli enzimi di disintossicazione, il polimorfismo nel recettore degli estrogeni e i geni coinvolti nel sistema immunitario innato . La predisposizione genetica può aumentare la frequenza del danno cellulare. Le mutazioni genetiche che causano danni cellulari sono implementate nella progressione dell’endometriosi, poiché le donne con endometriosi mostrano un comportamento alterato delle cellule endometriali, favorendo l’adesione e la crescita extrauterina . Negli ultimi dieci anni diversi autori hanno impiegato matrici geniche per identificare i geni correlati all’endometriosi. Utilizzando la microdissezione a cattura laser e gli array di ibridazione genomica comparativa ad alta velocità e ad alta risoluzione (CGH), sono state identificate notevoli alterazioni genomiche nell’endometrio eutopico ed ectopico di donne con endometriosi . Recenti studi di associazione genomewide hanno anche identificato nuovi loci all’endometriosi . Collettivamente questi dati suggeriscono che diversi tipi di endometriosi possono essere associati all’alterazione di diversi cluster di geni che regolano specifiche aberrazioni funzionali cellulari.

3.9. Cellule staminali

La rigenerazione mensile dell’endometrio dopo lo spargimento mestruale, la riepitelizzazione dell’endometrio dopo il parto o il curettage chirurgico, supporta l’esistenza di un pool di cellule staminali . Poiché lo strato basalis dell’endometrio non viene versato con lo spargimento mestruale mensile dello strato funzionale, si pensa che le cellule staminali risiedano nello strato basalis dell’endometrio . Recentemente, le cellule clonogeniche, che si pensa rappresentino la popolazione di cellule staminali nell’endometrio umano, sono state identificate e proposte per essere coinvolte nella formazione di lesioni endometriali ectopiche .

Le cellule staminali sono cellule indifferenziate, caratterizzate dalla loro capacità di auto-rinnovarsi e differenziarsi in uno o più tipi di cellule specializzate . La differenziazione è definita come un cambiamento nel fenotipo cellulare secondario all’alterazione nell’espressione genica della cellula, consentendo alla cellula di avere una funzione specifica . L’auto-generazione endometriale può avvenire attraverso cellule staminali in nicchie specifiche dell’endometrio . Le cellule staminali endometriali indifferenziate possono essere meno sensibili agli steroidi ovarici rispetto alla progenie terminale differenziata a causa della mancanza di espressione del recettore ormonale . Oltre alle cellule staminali endometriali residenti, l’incorporazione di cellule staminali derivate dal midollo osseo circolanti può contribuire alla rigenerazione ciclica dell’endometrio .

Il coinvolgimento delle cellule staminali nella formazione di depositi endometriosi potrebbe essere il risultato di una traslocazione anormale dei normali basali endometriali attraverso le mestruazioni retrograde . Brosens et al. postulato che il sanguinamento uterino nelle ragazze neonatali contiene un’elevata quantità di cellule progenitrici endometriali . Alcune di queste cellule possono depositarsi e sopravvivere nella cavità peritoneale dopo il flusso retrogrado e possono riattivarsi negli adolescenti in risposta agli ormoni ovarici . Tuttavia, non ci sono dati attuali sulla quantità di cellule staminali/progenitrici endometriali nel periodo neonatale rispetto all’endometrio adulto. Inoltre, poiché anche l’endometrio postmenopausale di invecchiamento sembra avere una quantità adeguata di cellule progenitrici per generare una funzione normale competente con la stimolazione ormonale essenziale, sembra improbabile che ci siano differenze significative nell’attività progenitrice tra l’endometrio premenopausale e postmenopausale. Leyendecker et al. proposto che le donne con endometriosi anormalmente versato il tessuto basalis endometriale, che iniziano depositi endometriosi dopo le mestruazioni retrograde. L’osservazione nel modello di babbuino dell’induzione dell’endometriosi, in cui il posizionamento dei basali endometriali ricchi di cellule staminali nella cavità pelvica con conseguente induzione del 100% dell’endometriosi in tutti gli animali, può ulteriormente supportare la teoria di Leyendeckers. Se il basalis contiene le cellule staminali / progenitrici, è probabile che sopravvivano e inizi i depositi endometriotici nella pelvi rispetto alle cellule endometriali differenziate dal functionalis. A causa della loro naturale capacità di rigenerarsi, queste cellule staminali possono dare origine a nuovi depositi endometriosi. Il fatto che le donne con endometriosi possano perdere significativamente più dello strato basale ricco di cellule staminali rispetto alle donne sane , insieme alla somiglianza osservata tra lesioni ectopiche e lo strato basale , può supportare la possibilità di mestruazioni retrograde che forniscono un accesso per le cellule staminali endometriali alle strutture extrauterine . In alternativa, queste cellule staminali possono essere trasportate attraverso le vie linfatiche o vascolari verso siti ectopici . Il fatto che alcune delle cellule staminali endometriali abbiano origine midollare supporta ulteriormente la teoria della disseminazione ematogena di queste cellule . Studi recenti hanno inoltre suggerito che le cellule staminali mobili possono essere coinvolte nella progressione dell’endometriosi, dove le cellule derivate da lesioni ectopiche nell’endometriosi indotta migravano nell’endometrio eutopico . Tuttavia, poiché normalmente ci si aspetta che le cellule staminali si differenziino in cellule mature in concordanza con la nicchia ambientale, le cellule staminali endometriali presumibilmente multipotenziali nella cavità peritoneale dovrebbero differenziarsi in cellule di tipo peritoneale. È possibile che la deposizione di frammenti di tessuto endometriale contenenti sia cellule staminali endometriali che le loro cellule di nicchia nella cavità peritoneale promuova la rigenerazione del tessuto simile all’endometrio, a causa del segnale ricevuto dalle cellule staminali dalle cellule di nicchia endometriali circostanti. D’altra parte, il trasferimento di una cellula staminale aberrante o impegnata dall’endometrio a un sito ectopico può anche generare lesioni simili all’endometrio. Il tessuto endometriale produce diverse chemochine e citochine angiogeniche; pertanto, la neovascolarizzazione nei siti ectopici può presumibilmente seguire, garantendo così la creazione di queste lesioni .

Un’ulteriore possibilità di coinvolgimento delle cellule staminali nell’endometriosi è la transdifferenziazione delle cellule staminali peritoneali, ematopoietiche o ovariche nel tessuto simile all’endometrio. La cavità peritoneale si collega direttamente con la cavità uterina e c’è un flusso libero del fluido ricco di citochine/chemochine tra i due ambienti. Questa connessione diretta può regolare la differenziazione del tipo di endometrio della popolazione residente delle cellule staminali nella cavità peritoneale. Anche se possibile, le ragioni di tale differenziazione specifica delle cellule staminali peritoneali in tessuto simile all’endometrio in solo fino al 10% della popolazione femminile rimangono inspiegabili.

4. Discussione

Le diverse teorie implicate nella patogenesi dell’endometriosi indicano che l’eziologia dell’endometriosi è complessa e multifattoriale, coinvolgendo componenti ormonali, genetiche, immunitarie e ambientali. La tabella 1 riassume il ruolo di ciascuna teoria nella patogenesi dell’endometriosi. Mentre le mestruazioni retrograde possono essere una delle fasi iniziali nella patogenesi dell’endometriosi superficiale, i fattori genetici e microambientali che impediscono la clearance delle lesioni ectopiche e consentono il rimodellamento del peritoneo sono essenziali per la propagazione delle lesioni endometriotiche . La patogenesi dell’endometriosi è propagata da una alterata composizione del liquido peritoneale a causa di fattori genetici, ormonali e ambientali . La figura 1 descrive l’interazione tra i diversi fattori che possono essere coinvolti nella patogenesi dell’endometriosi.

Figura 1

Sintesi dell’interazione proposta tra i diversi fattori riportati nella patogenesi dell’endometriosi superficiale rispetto a quella profonda. I diversi fattori inizianti, propaganti e predisponenti sono indicati rispettivamente attraverso forme diverse. Le frecce indicano l’interazione tra i diversi fattori. Come indicato dalle frecce rosa audaci, alcuni dei fattori di propagazione etichettati creano un microambiente che influisce sulla differenziazione delle cellule staminali e/o sulla transdifferenziazione delle cellule peritoneali in cellule endometriali.

Le differenze sono presenti nella patogenesi dell’endometriosi profonda rispetto a quella superficiale. Le mestruazioni retrograde potrebbero non spiegare la patogenesi dell’endometriosi profonda, dove nessuna lesione endometriale profonda potrebbe essere indotta in modelli animali attraverso instillazione peritoneale dopo rimozione endocervicale dell’endometrio mestruale . Tuttavia, le lesioni nodulari profonde, che di solito non vengono versate durante le mestruazioni, potrebbero essere prontamente indotte con il trapianto di tessuto basalis endometriale in un modello di babbuino . Altre teorie come la metaplasia celomica, l’induzione della trasformazione cellulare in cellule endometriali e la teoria del residuo embrionale possono spiegare meglio l’eziologia dietro l’endometriosi profonda.

5. Conclusione

Le cellule staminali ectopiche di origine endometriale o ematopoietica o la differenziazione endometriale anormale di una cellula staminale tissutale residente possono essere il primo passo nella formazione di una lesione endometriale ectopica. La successiva proliferazione e propagazione di tali lesioni possono anche dipendere da cellule mobili di tipo progenitore endometriale in queste lesioni ectopiche che sono coinvolte nell’avvio di ulteriori lesioni e anche nel mantenimento della malattia. Una clearance immunitaria disfunzionale e una predisposizione genetica che permettono a queste lesioni ectopiche di crescere in un microambiente aberrante possono anche contribuire allo sviluppo della malattia. Gli attuali regimi terapeutici per l’endometriosi sono di solito basati sulla manipolazione degli ormoni steroidei ovarici che possono preferenzialmente indirizzare le cellule endometriotiche ectopiche differenziate terminali che normalmente si estinguono attraverso l’apoptosi, mentre le cellule staminali che propagano la malattia potrebbero non essere influenzate. Migliorare la nostra comprensione della patogenesi dell’endometriosi dirigerà ulteriori lavori futuri su obiettivi terapeutici più appropriati in grado di fornire i tanto necessari trattamenti curativi e universalmente accettabili per l’endometriosi.

Conflitto di interessi

Gli autori dichiarano che non vi è alcun conflitto di interessi per quanto riguarda la pubblicazione di questo documento.

Riconoscimenti

Il sostegno del Centre for Women’s Health Research at Liverpool Women’s Hospital, Department of Women’s Health at University of Liverpool; Wellbeing of Women project Grant RG1073 a Dharani K. Hapangama e Wellbeing of Women’s Entry Level Clinical Research Training Fellowship a Nicola Tempest (supervisore Dharani K. Hapangama) sono riconoscenti.