Ruolo del micofenolato Mofetile nel trattamento della nefrite lupica

Nei pazienti con lupus eritematoso sistemico (LES), il lupus, la nefrite è presente in circa il 25% dei pazienti al momento della diagnosi e alla fine si sviluppa fino al 60% degli adulti e all ‘ 80% dei bambini (1). Studi osservazionali selezionati hanno riferito che i pazienti con glomerulonefrite proliferativa (classe III, IV e V con proliferazione intracapillare) hanno un rischio assoluto medio per lo sviluppo di malattia renale cronica (CKD) e mortalità per tutte le cause di circa il 25 e il 13%, rispettivamente (2-5). Il trattamento di pazienti con SLE e nefrite lupica proliferativa include l’uso di agenti immunosoppressori in combinazione con corticosteroidi volti a ridurre il rischio di sviluppo di CKD e morte.

La gestione ottimale della nefrite lupica proliferativa con agenti immunosoppressori rimane una sfida a causa della necessità di bilanciare l’efficacia e la sicurezza degli agenti terapeutici. Negli ultimi 30 anni del secolo scorso, studi clinici randomizzati eseguiti principalmente presso il National Institutes of Health hanno dimostrato che i regimi che utilizzano ciclofosfamide con corticosteroidi erano superiori ai corticosteroidi da soli per il trattamento della nefrite lupica proliferativa (6-10). L’incidenza di CKD è stata significativamente più bassa in media del 15% nei pazienti che hanno ricevuto ciclofosfamide a lungo termine rispetto al 45% nei pazienti che hanno ricevuto corticosteroidi da soli. Due meta-analisi pubblicate hanno indicato che i regimi di ciclofosfamide erano più efficaci dei regimi di corticosteroidi da soli, riducendo il rischio per lo sviluppo di CKD (11,12) e mortalità per tutte le cause (11). Tuttavia, il successo dei regimi di ciclofosfamide viene fornito con il carico di eventi avversi. L’incidenza di amenorrea è significativamente aumentata, dal 45 al 71% nei pazienti che ricevono ciclofosfamide per >6 mo. Inoltre, l’incidenza dell’infezione da herpes zoster è significativamente aumentata, dal 25 al 33% con l’uso di ciclofosfamide. La cistite emorragica è osservata principalmente con l’uso a lungo termine di ciclofosfamide orale con un’incidenza che varia dal 14 al 17% (6-10). I problemi di sicurezza dei regimi di ciclofosfamide hanno portato all’uso di azatioprina (un inibitore non selettivo della sintesi delle purine) con corticosteroidi, che riduce il rischio di mortalità per tutte le cause (12). Tuttavia, l’azatioprina non ha un chiaro effetto benefico sul rischio di eventi renali importanti (12,13) a meno che non venga utilizzata dopo un regime di induzione di ciclofosfamide (14,15).

Nell’ultimo decennio, l’agente immunosoppressivo micofenolato mofetile (MMF) è stato utilizzato nel trattamento della nefrite lupica. Lo sviluppo di MMF, che è un profarmaco estere dell’acido micofenolico (MPA) con superiore biodisponibilità (16), è basato sull’osservazione che i pazienti con deficit di adenosina deaminasi, un deficit di de novo percorso per la sintesi delle purine, hanno combinato delle cellule T e B immunodeficienza, mentre i pazienti con ipoxantina-guanina-phosphoribosyl transferasi mancanza, un difetto di recupero percorso per la sintesi delle purine, sviluppare anomalie neurologiche e gotta di sicurezza sono essenzialmente normali funzioni immunitarie (17,18). I linfociti usano preferenzialmente la via de novo per la sintesi di guanosina monofosfato. Pertanto, l’inibizione della sintesi delle purine de novo sembrava essere un’opzione interessante per modulare le risposte immunitarie limitando gli effetti avversi degli agenti immunosoppressori non selettivi. L’MPA, un prodotto di fermentazione del Penicillium brevicompactum e dei funghi correlati, è un inibitore dell’inosina monofosfato deidrogenasi, un enzima chiave nella via de novo della sintesi delle purine. Come previsto, l’MPA in vitro e in vivo inibisce la proliferazione dei linfociti, modula l’apoptosi nei linfociti T attivati e attenua la produzione di autoanticorpi da parte delle cellule B e la produzione di radicali dell’ossigeno e molecole di adesione, tutti meccanismi essenziali che propagano le risposte autoimmuni e infiammatorie nel LES (19-21). L’efficacia dell’MMF è stata dimostrata in modelli di roditori di nefrite lupica (22,23).

La plausibilità biologica per l’uso di MMF nel trattamento della nefrite lupica proliferativa ha portato allo studio di questo agente in cinque studi di induzione, con l’obiettivo di ottenere la remissione, e uno studio di mantenimento, con l’obiettivo di prevenire la ricaduta favorevole alla CKD.

In uno studio randomizzato e controllato condotto da Chan et al. (24), un regime di induzione di MMF con corticosteroidi per 12 mo (n = 21) è stato confrontato con un regime di induzione di ciclofosfamide orale per 6 mo seguito da azatioprina per 6 mo con corticosteroidi (n = 21). Lo studio ha incluso principalmente pazienti asiatici con glomerulonefrite proliferativa diffusa. In tale studio, sono stati riportati tassi di remissione simili per entrambi i gruppi (tassi di remissione parziale e completa combinati del 95 e del 90% rispettivamente nei gruppi MMF e sequenziale). Recentemente, Chan et al. (25) hanno pubblicato i loro dati di follow-up 5-yr del loro studio clinico in cui ulteriori pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere MMF (n = 33) e ciclofosfamide sequenziale seguita da azatioprina (n = 31). L’efficacia sia a breve che a lungo termine negli esiti renali è stata nuovamente statisticamente simile con l’incidenza di leucopenia (0 verso 26%; P = 0,002), infezioni (13 verso 40%; P = 0,013) e amenorrea (4 verso 36%; P = 0,004) significativamente più bassa nel gruppo MMF rispetto al gruppo sequenziale. Sebbene gli studi di Chan et al. non sono stati alimentati per rilevare una differenza nei risultati clinici difficili tra i due bracci, i risultati incoraggianti in altri risultati sono stati rispecchiati in un altro studio cinese non randomizzato e controllato da Hu et al. (26), l’oms ha confrontato l’MMF di induzione con corticosteroidi agli impulsi di ciclofosfamide per via endovenosa con corticosteroidi. In un altro studio randomizzato e controllato dalla Malesia pubblicato da Ong et al. (27), un regime di induzione di MMF con corticosteroidi (n = 19) è stato confrontato con impulsi mensili di ciclofosfamide endovenosa con corticosteroidi (n = 25) per 6 mo in pazienti con nefrite lupica proliferativa. In tale studio, il regime di induzione della MMF con corticosteroidi è risultato efficace quanto la ciclofosfamide per via endovenosa con corticosteroidi (tassi di remissione parziale e completa combinati rispettivamente del 58 e del 52%) senza differenze tra i due gruppi nel tasso di eventi avversi. Recentemente, Ginzler et al. (28) ha riferito che 6 mo di MMF con corticosteroidi (n = 71) erano superiori agli impulsi mensili di ciclofosfamide endovenosa con corticosteroidi (n = 69) per 6 mo che inducevano completo (22,5 contro 5,8%; P < 0,05) e combinato parziale e completo (52,1 contro 30,4; P < 0.05) remissioni di nefrite lupica proliferativa in pazienti con LES. L’induzione con MMF rispetto alla ciclofosfamide per via endovenosa ha avuto un profilo di sicurezza più favorevole con infezioni piogeniche particolarmente minori (rischio relativo 0,36; P = 0,030). Lo studio di Ginzler et al. (28) ha incluso una grande percentuale di pazienti afroamericani (56%), che tradizionalmente sono stati ritenuti avere un decorso della malattia più aggressivo con scarsa risposta alla ciclofosfamide, dando ulteriore credito alla nozione che la terapia di induzione con MMF è un’alternativa alla ciclofosfamide. In un recente studio randomizzato controllato riportato da Flores-Suarez et al. (29), pubblicato solo in forma astratta, un regime di induzione di MMF (n = 10) aveva efficacia e sicurezza simili rispetto alla ciclofosfamide endovenosa (n = 10).

In questo numero di CJASN, Walsh et al. (30) riportare i risultati di una meta-analisi che ha riunito quattro studi randomizzati e controllati che hanno confrontato MMF con ciclofosfamide come agenti di induzione. Il rischio relativo di mancata induzione della remissione parziale e completa combinata era inferiore del 30% (P = 0.004) per i pazienti trattati con MMF rispetto a quelli trattati con ciclofosfamide. Alla fine della durata degli studi prespecificati, il rischio relativo per l’esito composito di ESRD o morte era inferiore del 65% per i pazienti trattati con MMF rispetto a quelli trattati con ciclofosfamide; tuttavia, l’intervallo di confidenza (IC) del 95% di questa stima era ampio e non significativo con una riduzione del rischio all’aumento del rischio che andava da -90 a +22% (P = 0,10). L’analisi di questo risultato composito utilizzando il follow-up dello studio esteso ha mostrato una significativa riduzione del rischio del 54% (P = 0,02) per i pazienti trattati con MMF rispetto a quelli trattati con ciclofosfamide. Il rischio relativo di infezioni era inferiore del 36% per i pazienti trattati con MMF rispetto a quelli trattati con ciclofosfamide; tuttavia, l’IC al 95% di questa stima era ampio e non significativo, compreso tra -61 e +6% (P = 0,085). Altri eventi avversi erano troppo pochi, con conseguente potere inadeguato per confrontare entrambi gli agenti di induzione.

Un’altra meta-analisi che ha valutato l’MMF nella nefrite lupica, raggruppando cinque studi di induzione, ha anche mostrato che l’MMF era superiore alla ciclofosfamide (31). La remissione parziale e completa combinata è stata significativamente più frequente con MMF (66%) che con ciclofosfamide (54%), con un numero necessario per il trattamento di otto (IC 95% da 4,3 a 69) per indurre un’ulteriore remissione parziale e completa combinata. Infezioni gravi si sono verificate meno frequentemente con MMF (3,9%) che con ciclofosfamide (15%), con un numero necessario per il trattamento di 8,7 (IC 95% da 5,5 a 21) per prevenire un evento infettivo grave. La leucopenia si è verificata anche meno frequentemente con MMF (1,6%) che con ciclofosfamide (25%), con un numero necessario per il trattamento di 4,3 (IC 95% da 2,9 a 8,3) per prevenire un evento di leucopenia. L’amenorrea si è verificata meno frequentemente con MMF (1,9%) che con ciclofosfamide (12%), con un numero necessario per il trattamento di 9,5 (IC 95% da 6,2 a 20) per prevenire un evento di amenorrea. La diarrea si è verificata più frequentemente con MMF (16%) che con ciclofosfamide (4%), con un numero necessario per il trattamento di 8,5 (95% CI da 5,3 a 21) per causare un ulteriore episodio di diarrea.

La meta-analisi di Walsh et al. (30) raggiunge i suoi obiettivi di mettere insieme quattro studi di induzione che nella maggior parte dei casi erano sottodimensionati per rilevare differenze di superiorità nei risultati dei pazienti trattati con MMF rispetto alla ciclofosfamide. La coerente direzionalità in tutti gli studi della superiorità degli MMF è rassicurante. Tuttavia, una meta-analisi è limitata a ciò che è stato studiato e pubblicato negli studi combinati. Nella maggior parte dei casi, gli studi inclusi erano di qualità limitata dai punteggi Jadad. I partecipanti agli studi variavano anche con il loro rischio di remissione, come dimostrato dai loro tassi variabili di remissione. Con solo quattro studi, una meta-regressione che esplora i fattori per cui questi studi differiscono non può essere fatta. L’evidenza epidemiologica suggerisce l’importanza delle caratteristiche basali del paziente (4,32), che possono essere associate alla risposta a regimi quali MMF o ciclofosfamide. Una meta-analisi a livello di paziente per esaminare direttamente, ad esempio, fattori come l’interazione allocazione–razza del trattamento e l’attività di base della malattia, combinando i set di dati effettivi, potrebbe aver contribuito a fornire maggiori informazioni. Gli investigatori hanno menzionato altre limitazioni che vale la pena evidenziare. I partecipanti inclusi in questi studi avevano una funzione di filtrazione relativamente preservata e i loro risultati non possono essere generalizzati a pazienti con funzione di filtrazione moderatamente o gravemente ridotta e glomerulonefrite rapidamente progressiva. Un’altra limitazione è che il risultato dell’analisi per l’esito composito di ESRD o morte utilizzando il follow – up dello studio esteso può essere correlato a fattori diversi dal confronto tra MMF e ciclofosfamide come agenti di induzione. Tali fattori possono essere il regime di mantenimento effettivo utilizzato (crossover o un altro agente immunosoppressivo, come azatioprina), l’aderenza al trattamento e il modo in cui i pazienti sono stati persi al follow-up. L’analisi del follow-up esteso deve essere considerata solo una fase osservazionale, limitando il valore del confronto dei trattamenti.

In sintesi, nei pazienti con LES, lo sviluppo della nefrite lupica proliferativa aggiunge una significativa morbilità e mortalità. Le opzioni di trattamento per la nefrite lupica proliferativa continuano ad evolversi. Negli ultimi dieci anni, i percorsi clinici hanno definito meglio il ruolo dell’MMF nel trattamento di questa malattia. Come evidenziato dagli studi clinici e dalle meta-analisi, l’MMF può essere utilizzato come agente di induzione per i pazienti con nefrite lupica proliferativa attiva e funzione di filtrazione renale abbastanza conservata. Le limitazioni di piccoli studi clinici sottodimensionati e di qualsiasi meta-analisi possono essere aiutate dai grandi studi clinici multicentrici in corso che stanno confrontando MMF come agente di induzione/mantenimento prolungato a ciclofosfamide o azatioprina, rispettivamente (33,34).

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