Clonidina
La clonidina, il più antico α2-agonista, è stata sviluppata negli 1960 e ha ricevuto l’approvazione della Food and Drug Administration (FDA) nel 1974 per il trattamento dell’ipertensione. Questa rimane la sua unica indicazione approvata dalla FDA; tuttavia, la potenziale utilità della clonidina nel ritiro dell’alcol è stata riconosciuta negli 1970. Da quel momento, una serie di studi hanno valutato l’efficacia della clonidina per il controllo dei sintomi di astinenza da alcol. Nonostante decenni di ricerca, la clonidina non è ancora diventata un’opzione di trattamento di prima linea per il ritiro dell’alcol.
Studi clinici
I primi studi sulla clonidina nel trattamento dell’astinenza da alcol sono stati limitati dall’uso di farmaci concomitanti. Bjorkqvist et al. valutato l’efficacia di un cono di clonidina, 0,15 mg fino a 3 volte al giorno, in uno studio di 4 giorni, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo che comprendeva 60 pazienti alcolizzati maschi. I sintomi di astinenza da alcol auto-valutati e da infermiere sono stati significativamente ridotti con la clonidina rispetto al placebo al giorno 2 di trattamento (p < 0,025 e p < 0,01, rispettivamente), senza ipotensione. Sfortunatamente, l’unica scoperta che può essere dedotta da questo studio è il beneficio della clonidina come terapia aggiuntiva; tutti i pazienti hanno ricevuto difenidramina 25 mg e metaqualone 250 mg durante la notte per dormire e metà dei pazienti in ciascun gruppo ha ricevuto almeno 1 dose di clorpromazina 50 mg. Inoltre, tutti i pazienti con una storia di convulsioni hanno ricevuto difenilidantoina 150 mg due volte al giorno.
In uno studio di 7 giorni, randomizzato, in aperto su 26 pazienti alcolizzati maschi, Walinder et al. rispetto clonidina 4 µg / kg due volte al giorno con la cura standard, carbamazepina 200 mg 3-4 volte al giorno in combinazione con un agente neurolettico, clorprotixene o dixyrazina, dosato 3 volte al giorno. I risultati sono stati riportati per 19 dei 26 pazienti. Lo studio non ha mostrato differenze significative tra i gruppi nelle valutazioni cliniche dei sintomi da astinenza da alcol sulla scala di valutazione psicopatologica completa. L’applicabilità dei risultati di questo studio è ulteriormente limitata a causa del fatto che i pazienti trattati con clonidina hanno un’assunzione giornaliera di alcol significativamente più elevata prima del ricovero e l’indennità di somministrazione di benzodiazepine a basse dosi durante la notte per tutti i pazienti. C’è stata 1 segnalazione di ipotensione e 1 segnalazione di capogiri nel gruppo clonidina.
Studi più recenti forniscono un quadro più chiaro del ruolo della clonidina nel trattamento del ritiro acuto di alcol confrontando questo agente con altri standard di trattamento. Manhem et al. clonidina confrontata 0,15-0,3 mg ogni 6 ore a clormetiazolo 500-1000 mg ogni 6 ore per 4 giorni in 20 pazienti alcolizzati maschi. Tutti i pazienti hanno ricevuto carbamazepina 200 mg due volte al giorno. Il clormetiazolo è un sedativo / ipnotico nonbenzodiazepinico che potenzia gli effetti del GABA sul recettore GABAA. Questo farmaco è stato ampiamente utilizzato in Europa per la gestione del ritiro di alcol. Nei dati riportati per 17 pazienti che hanno completato lo studio, il trattamento con clonidina ha dimostrato di abbassare significativamente la pressione sanguigna e il polso rispetto al clormetiazolo (p < 0,05 per entrambi), sebbene non sia stata riscontrata alcuna differenza significativa tra i gruppi di valutazione dei sintomi da astinenza da alcol da parte degli osservatori infermieri. I livelli plasmatici di noradrenalina ed epinefrina, valutati due volte al giorno, sono risultati significativamente più bassi nei pazienti trattati con clonidina a partire dal giorno 1 di trattamento (p < 0,01). Non sono stati riportati effetti avversi specifici con clonidina, incluse convulsioni, sebbene 1 paziente in ciascun gruppo abbia sviluppato delirio da astinenza da alcol.
Due studi di Baumgartner et al. clonidina rispetto al clordiazepossido per la gestione del ritiro di alcol in pazienti di sesso maschile con dipendenza da alcol. Il loro primo studio ha confrontato dosi affusolate di clonidina 0,2-0,6 mg al giorno con clordiazepossido 50-150 mg al giorno in 61 pazienti. L’unico farmaco aggiuntivo consentito in questo studio di 4 giorni era il paracetamolo. I pazienti con una storia di convulsioni sono stati esclusi. Per i 47 pazienti che hanno completato lo studio, la pressione sistolica media (p < 0,02) e la frequenza cardiaca (p < 0,001) erano significativamente più basse con la clonidina rispetto al clordiazepossido, sebbene non siano state osservate differenze significative nella frequenza respiratoria, diaforesi, irrequietezza o tremore o segnalazioni soggettive di sintomi da astinenza da alcol tra i trattamenti. Nel loro secondo studio, gli autori hanno valutato l’efficacia della clonidina transdermica rispetto al clordiazepossido orale 50-150 mg al giorno in 50 pazienti con astinenza da alcol. I pazienti randomizzati alla clonidina hanno ricevuto una dose di carico orale da 0,2 mg più l’applicazione di due cerotti transdermici da 0,2 mg/24 ore al momento di coricarsi il giorno 1. Un cerotto è stato rimosso il giorno 3 e l’altro il giorno 4. Nei dati riportati per 43 pazienti che hanno completato lo studio, non vi è stata alcuna differenza significativa nei sintomi soggettivi di astinenza da alcol riferiti dal paziente. La pressione arteriosa sistolica e diastolica media e il polso erano significativamente più bassi per i pazienti nel gruppo clonidinico (p < 0,001 per tutti). Anche i punteggi medi sulla scala di valutazione dell’ansia di Hamilton erano significativamente più bassi per il gruppo clonidinico (p < 0,02). Nessun paziente in entrambi gli studi ha manifestato ipotensione clinicamente significativa o crisi da astinenza da alcol. I risultati di entrambi gli studi dimostrano che la clonidina era efficace quanto il clordiazepossido nella gestione del ritiro da lieve a moderato di alcol, con vantaggi nel controllo dei sintomi simpatici.
Non tutti gli studi hanno trovato risultati positivi quando la clonidina viene confrontata con altri farmaci per il ritiro acuto di alcol. Robinson et al. randomizzato 32 pazienti alcolizzati a clonidina 0,3-0,9 mg o clormetiazolo 1000-3000 mg in 4 giorni. Solo 8 pazienti nel gruppo clonidinico hanno completato lo studio rispetto a tutti i 16 pazienti assegnati a clormetiazolo. I pazienti nel gruppo clonidina si sono ritirati a causa di effetti avversi, con 3 pazienti che hanno sviluppato ipotensione ortostatica sintomatica, o mancanza di efficacia, con 2 pazienti che hanno manifestato convulsioni e 2 pazienti che hanno sviluppato allucinazioni. Questo nonostante il fatto che i pazienti con sintomi di astinenza importanti o una storia di crisi di astinenza da alcol sono stati esclusi dallo studio. Tuttavia, tutti e 4 i pazienti che hanno avuto convulsioni o allucinazioni hanno avuto una storia di gravi sintomi da astinenza da alcol, indicando che la clonidina da sola può essere inefficace per la gestione di tali pazienti. La maggiore incidenza di ipotensione ortostatica con clonidina in questo studio rispetto agli studi precedenti può essere un riflesso delle dosi più elevate utilizzate.
In un altro studio, Adinoff et al. confronto delle dosi di carico di clonidina, alprazolam, diazepam e placebo in 25 pazienti alcolizzati maschi senza storia di crisi epilettiche. Clonidina 0,1 mg, alprazolam 1 mg, diazepam 10 mg, o placebo è stato somministrato per via orale ogni ora fino a quando le valutazioni dei sintomi di astinenza da alcol sulla valutazione del ritiro dell’Istituto clinico rivisto per la scala di alcol (CIWA-Ar) sono scese a 5 o meno. Il numero di dosi di clonidina necessarie per controllare i sintomi di astinenza da alcol era simile a quello del placebo, indicando che la clonidina non era più efficace del placebo nella gestione del ritiro di alcol. Alprazolam, ma non diazepam, è risultato superiore alla clonidina in base al numero di dosi necessarie per controllare i sintomi da astinenza da alcol (p < 0,04). Gli autori non hanno segnalato il verificarsi di convulsioni durante lo studio.
Infine, sono stati riportati casi di uso riuscito di un’infusione endovenosa di clonidina per la gestione di pazienti critici con astinenza acuta da alcol, sebbene questa strategia di trattamento non sia stata valutata in studi clinici ben controllati. Spies et al. ha studiato l’utilità di 3 diversi regimi di terapia di astinenza da alcol tra cui flunitrazepam combinato con clonidina, clormetiazolo combinato con aloperidolo o flunitrazepam combinato con aloperidolo in 159 pazienti traumatizzati che hanno sviluppato astinenza da alcol dopo l’ammissione a un’unità di terapia intensiva (ICU). I farmaci assegnati in modo casuale sono stati somministrati come dose in bolo endovenoso seguita da un’infusione endovenosa continua a dosi variabili per ottenere un punteggio CIWA-Ar <10. Quattro pazienti nel gruppo flunitrazepam / clonidina sono stati ritirati dallo studio a causa di allucinazioni persistenti. Anche le complicanze cardiache, tra cui bradicardia, blocco del nodo atrioventricolare di primo grado e ipotensione, sono state significativamente più frequenti nel gruppo flunitrazepam/clonidina (p = 0,005). I pazienti in questo gruppo avevano significativamente meno probabilità di sviluppare polmonite che richiedeva una ventilazione meccanica prolungata (p = 0,04). Quando flunitrazepam è stato combinato con clonidina sono state necessarie dosi mediane più basse rispetto a quando flunitrazepam è stato combinato con aloperidolo (171 mg vs 284 mg, rispettivamente). Gli autori hanno concluso che una benzodiazepina combinata con clonidina può essere vantaggiosa nei pazienti con polmonite o quelli che richiedono ventilazione meccanica.
La Tabella 1 fornisce un riassunto degli studi clinici prospettici randomizzati sulla clonidina per il trattamento dell’astinenza da alcol.
Discussione
I dati provenienti da studi randomizzati in doppio cieco supportano l’efficacia della clonidina orale e transdermica nel ridurre i sintomi di astinenza da alcol correlati all’overdrive simpatico, in particolare ipertensione e tachicardia, in pazienti con astinenza da alcol da lieve a moderata. Tuttavia, la capacità della clonidina in monoterapia di prevenire convulsioni da astinenza da alcol o delirio da astinenza da alcol non è stata dimostrata. Inoltre, l’uso di farmaci anticonvulsivanti concomitanti o l’esclusione di pazienti con una storia convulsiva in molti studi complica ulteriormente la valutazione dell’effetto della clonidina su gravi esiti avversi di astinenza da alcol. Ci sono prove minime a sostegno del ruolo della clonidina per via endovenosa da sola nella gestione del ritiro di alcol per i pazienti in ambienti di assistenza critica, e le dosi più elevate necessarie per controllare i sintomi gravi possono mettere i pazienti a maggior rischio di effetti avversi.