Riattivazione del citomegalovirus nei pazienti “immunocompetenti”: un invito alla profilassi scientifica

Il citomegalovirus (CMV) è un patogeno ben noto nei pazienti immunosoppressi e sta ricevendo crescente attenzione come potenziale patogeno nei pazienti critici con sepsi. Dopo l’infezione primaria, questo betaherpesvirus non è sradicato ma stabilisce l’infezione per tutta la vita nel suo ospite. Il CMV è disperso e diventa dormiente in più organi terminali, uno stato noto anche come “latenza” e può essere successivamente riattivato da una serie di stimoli diversi, tra cui l’immunosoppressione e l’infiammazione (rivisto in ). Circa il 60% delle persone negli Stati Uniti sono stati infettati con CMV all’età di 6 anni , e quindi una grande popolazione porto virus latente, che li rende “a rischio” per la riattivazione.

Durante la malattia critica—e in particolare la sepsi-la CMV viene riattivata in ∼30% di questi individui infettati in modo latente, una scoperta che ora è stata riprodotta indipendentemente da 4 diversi gruppi . La base molecolare di questo stimolo settico è stata valutata combinando modelli animali di sepsi e riattivazione del CMV e mostra che la sepsi e la sua cascata infiammatoria possono innescare la riattivazione del CMV . In questo numero della Rivista, von Müller et al. sono andati oltre la semplice documentazione epidemiologica dell’attività virale e hanno iniziato a valutare gli importanti eventi immunologici che potrebbero contribuire o derivare da questi episodi di riattivazione. La riattivazione in questa popolazione è stata precedentemente presunta come una conseguenza della gravità del compromesso immunitario sottostante dalla malattia settica, dalla carica virale intrinseca e forse dalla gravità dello stimolo di riattivazione. I pazienti critici con sepsi sono noti per essere immunocompromessi dalla loro malattia, e anche se questo non è intenzionale compromissione del sistema immunitario, come visto in individui immunosoppressi, si è ipotizzato che questo immunocompromesso li predispone alla riattivazione CMV.

I dati in questo numero suggeriscono che l’immunocompromissione nella forma della disfunzione delle cellule NK potrebbe porre le basi per la riattivazione virale. L’attività delle cellule NK è fondamentale per il controllo virale dopo l’infezione acuta e per il controllo della riattivazione . Tutti i pazienti con sepsi hanno dimostrato la soppressione delle risposte delle cellule NK e, inoltre, l’interleuchina-2 non è stata in grado di ripristinare la funzione delle cellule NK in questi pazienti. Sfortunatamente, non è stato così semplice. Anche se tutti i pazienti avevano disfunzione delle cellule NK, solo ∼il 30% aveva riattivato il virus.

Le ragioni per cui tutti i pazienti non hanno riattivato il virus potrebbero trovarsi con altri contributori di cui sopra alla riattivazione, vale a dire alla base della carica virale o della forza di stimolo. Utilizzando modelli animali, i miei colleghi e io, così come altri ricercatori hanno notato che la carica virale sottostante è direttamente proporzionale alla capacità di riattivare il virus dalla latenza con uno stimolo settico (C. H. C., dati non pubblicati, e ). Inoltre, la posizione dello stimolo di riattivazione (ad esempio, peritoneo vs flusso sanguigno) influenza la capacità di riattivare il virus . Nessuno di questi parametri è stato contabilizzato in von Müller et al.o in altri dati pubblicati, ma senza dubbio questi fattori contribuiscono alla propensione di riattivazione del virus in un individuo. Pertanto, esiste la possibilità che la disfunzione delle cellule NK predisponga alla riattivazione del CMV, ma richiederà ulteriori studi.

Sebbene questi pazienti in studio presentassero un difetto dimostrabile nell’immunità innata, a differenza della maggior parte dei pazienti immunosoppressi clinicamente, sembravano mantenere la funzione delle cellule T. I dati hanno suggerito che la maggior parte dei pazienti con riattivazione della CMV ha mantenuto la risposta delle cellule T sia alla CMV che all’enterotossina B stafilococcica (SEB). Sebbene le loro risposte delle cellule T a SEB potrebbero essere una rappresentazione limitata di ciò che si sta verificando più globalmente nel sistema immunitario ospite, il fatto che le risposte funzionali delle cellule T a più antigeni siano intatte suggerisce che la compromissione delle cellule T non è necessaria per la riattivazione. Questo è un significativo allontanamento dal pensiero attuale. La maggior parte dei dati attuali suggeriscono che le cellule T svolgono un ruolo importante nel mantenimento della latenza . Il fatto che la maggior parte dei loro pazienti con sepsi fosse in grado e con successo di montare le risposte delle cellule T alla CMV spiega perché le infezioni virali sono state controllate in questi pazienti, ma garantisce una rivalutazione dell’importanza delle cellule NK e T nel mantenere la latenza.

Poiché questi episodi di riattivazione sono “controllati” dal sistema immunitario, si potrebbe sostenere che non hanno alcuna conseguenza clinica. Infatti, come meglio si può dire, i pazienti con riattivazione non sembrano morire di malattia fulminante CMV. Tuttavia, gli studi clinici pubblicati fino ad oggi hanno dimostrato una morbilità sorprendentemente consistente in questi pazienti . I pazienti critici non immunosoppressi con riattivazione del CMV richiedono una maggiore durata della ventilazione meccanica, un ricovero prolungato e possono aver peggiorato la sopravvivenza . Nonostante questa evidenza circostanziale, mancano dati causali definitivi che dimostrino la riattivazione del CMV come agente patogeno o spettatore innocente. Pertanto, sebbene la CMV sia un agente patogeno ben accettato nei pazienti immunosoppressi, rimane scetticismo sul fatto che la CMV sia un agente patogeno nei pazienti critici non immunosoppressi.

Esistono tuttavia dati a supporto dell’argomento della patogenicità. Un serbatoio di CMV latente sono i polmoni, e questo è un sito coerente di riattivazione . Il lavoro recente negli animali ha suggerito che la riattivazione polmonare di CMV indotta da sepsi causa una risposta infiammatoria esagerata-cioè, sia più forte all’inizio che più prolungata delle risposte infiammatorie osservate nei topi non infetti . Questa risposta infiammatoria è abbastanza sostanziale da causare fibrosi polmonare nei topi riattivati . I dati presentati in questo numero della Rivista potrebbero aiutare a spiegare questa risposta immunitaria esagerata. Nell’impostazione della funzione delle cellule T intatte, la riattivazione del CMV potrebbe effettivamente essere più dannosa rispetto a quelle con compromissione delle cellule T. L’induzione di una risposta infiammatoria antivirale prominente potrebbe causare lesioni polmonari, e questo potrebbe spiegare la prolungata durata dell’insufficienza respiratoria osservata nei pazienti con sepsi che sperimentano la riattivazione.

Questo ci lascia con un dilemma: cosa fare con questi pazienti? Ci sono pochi dati che supportano il trattamento di infezione/riattivazione in pazienti non immunosoppressi, e dati aneddotici suggeriscono che, dopo la riattivazione è stata stabilita, la terapia è inefficace a ridurre la morbilità . Inoltre, i dati presentati nel presente numero della Rivista da von Müller et al. suggeriscono che la maggior parte degli episodi di riattivazione sono controllati e si risolvono senza terapia. Come accennato in precedenza, i dati attuali sugli animali suggeriscono che il verificarsi di riattivazione—e, cosa più importante, le risposte immunitarie a questi eventi di riattivazione—sono ciò che può causare lesioni . Fortunatamente, la profilassi antivirale sembra impedire sia la riattivazione che la sua conseguente lesione polmonare . I dati clinici a supporto dei pazienti sottoposti a trapianto suggeriscono inoltre che le strategie di profilassi sono più efficaci nel ridurre le morbidità associate all’infezione da CMV o alla riattivazione . Pertanto, le prove che suggeriscono la patogenicità non dovrebbero più essere ignorate e, prese insieme, suggeriscono che la terapia più efficace sarà la profilassi nelle persone a rischio.

Gli studi di profilassi della riattivazione del CMV in pazienti non trapiantati dovranno essere eseguiti deliberatamente e con una certa cautela per almeno 2 motivi. In primo luogo, i pazienti con sepsi sono tra i nostri farmaci antivirali più malati e attualmente disponibili efficaci contro la CMV non sono innocui. In secondo luogo, questa domanda di efficacia deve essere affrontata e si spera risposto scientificamente. Le popolazioni “a rischio” dovranno essere accuratamente definite e in questo momento dovrebbero includere pazienti con sepsi e infezione latente. Le strategie di trattamento più sicure ed efficaci dovrebbero essere definite utilizzando modelli animali di sepsi e riattivazione del CMV . Inoltre, gli studi dovranno monitorare la carica virale, per determinare se i pazienti con antigenemia a basso livello richiedono una terapia e per aiutare a definire la risposta alla terapia. In questo frangente, se la terapia antivirale diventa semplicemente lo standard di cura senza adeguate prove scientifiche, ci troveremo di fronte allo stesso dilemma che ha colpito i medici del trapianto che trattano l’infezione da CMV. Ci sono voluti quasi 2 decenni per confermare l’efficacia della profilassi CMV perché studi di profilassi adeguatamente controllati non sono stati eseguiti fin dall’inizio.

Poiché il monitoraggio della carica virale svolgerà un ruolo fondamentale nel giudicare la risposta alla terapia in uno studio di profilassi, un ultimo punto sul monitoraggio dovrebbe essere fatto. Il lavoro di von Müller et al. in questo numero supporta precedenti osservazioni che l’antigenemia CMV o dnemia potrebbero non essere i metodi più sensibili per il rilevamento di episodi di riattivazione CMV. Nel loro studio, von Müller et al. hanno definito 3 popolazioni distinte di pazienti con sepsi e CMV latente a rischio di riattivazione. Un gruppo aveva pp65 non rilevabile e nessun cambiamento nelle cellule T CMV-reattive, che probabilmente rappresentano quelli senza riattivazione CMV. Un secondo gruppo ha avuto la riattivazione con conseguente antigenemia pp65 rilevabile,che è stata quindi presumibilmente limitata dalle risposte delle cellule T. L’ultimo gruppo era negativo per l’antigenemia pp65 ma ha sviluppato risposte specifiche delle cellule T CMV. Questo gruppo probabilmente rappresenta i pazienti che hanno avuto la riattivazione che è sfuggita al rilevamento a causa della sensibilità dell’antigenemia pp65 o delle risposte delle cellule T controllate prima che si verificasse l’antigenemia rilevabile. È stato precedentemente osservato che il vigore con cui il sistema immunitario risponde alla CMV è solitamente inversamente correlato alla carica virale rilevata . Gli studi futuri sulla riattivazione del CMV dovrebbero quindi includere la misurazione dell’espansione delle cellule T specifiche del CMV come descritto dagli autori o altri metodi simili che utilizzano tetrameri CMVSPECIFICI per misurare le risposte delle cellule T.

È interessante che la CMV, un noto agente patogeno nei pazienti immunosoppressi, si stia riattivando in un sottoinsieme di pazienti critici, che sembrano fare peggio di quelli senza riattivazione. E ‘ una coincidenza? Probabilmente no. È giunto il momento di riconoscere “l’elefante nel nostro salotto” , ma deve essere affrontato da studi attentamente progettati con profilassi antivirale in pazienti a rischio di riattivazione.