Requisiti | disegni di base per camere bianche GMP

Che cos’è una camera bianca?

Una camera bianca (GMP cleanroom), nella mia mente sono una combinazione di progettazione ingegneristica, fabbricazione, finitura e controlli operativi (strategia di controllo) che sono necessari per convertire una stanza “normale” in una “stanza pulita”. In questo blog cercherò di spiegare le caratteristiche necessarie di una camera pulita società regolamentata non producendo sostanze chimiche potenti o biologici attivi o pericolosi. Se ci sono requisiti di contenimento significativi, i requisiti esulerebbero dall’ambito di un blog “semplicistico” come questo. In senso farmaceutico, le camere bianche sono quelle stanze che soddisfano il codice dei requisiti GMP come definito nel codice sterile di GMP, vale a dire l’allegato 1 delle Guide UE e PIC/S alla GMP e altre norme e linee guida come richiesto dalle autorità sanitarie locali.

Quindi perché ho bisogno di una stanza pulita?

Non vi è alcun requisito GMP nell’UE e nei PIC / S (vale a dire TGA) Guida GMP per la produzione di medicinali non sterili in una “stanza pulita”, ma utilizziamo aree pulite che sono efficacemente ventilate con aria filtrata in cui i prodotti o i contenitori puliti aperti sono esposti. D’altra parte, per la fabbricazione di medicinali sterili, sono obbligatorie le camere bianche, come definite nell’allegato 1 dell’UE e PIC/S GMPS. Il presente allegato definisce una serie di requisiti aggiuntivi oltre ai limiti di concentrazione di particolato nell’aria utilizzati per classificare le camere bianche.

In poche parole, se si produce un medicinale non sterile, si dovrebbe essere molto attenti a classificare o classificare le aree pulite, ad esempio, classificando una stanza come “Grado D”. Sebbene non sia un requisito di codice, molti regolatori, come il TGA australiano, si aspettano che tu risponda pienamente a tutti i requisiti per una camera di grado D come definito nell’allegato 1, anche se non è un requisito di codice GMP. Se hai classificato la stanza come Grado D, dovrai convivere con le conseguenze e i costi del mantenimento di questo livello di pulizia della stanza pulita durante il funzionamento.

Di che tipo di camera bianca ho bisogno?

Se sei un produttore di medicinali non sterili, è necessario definire i propri standard di camera bianca / area utilizzando standard nazionali e internazionali. Di solito i produttori definiranno una classe standard di concentrazione di particolato nell’aria come ISO 14644-1 ISO 8 (a riposo), outline gowning e un regime di cascata di pressione, definendo un design “clean corridor” o un design “dirty corridor”.

Se è un produttore di medicinali sterili, deve seguire le norme GMPS UE o PIC/S, vale a dire l’allegato 1.

“Corridoio pulito” o “Corridoio sporco”?

Quando si considerano le cascate di pressioni, gli ingegneri farmaceutici dovrebbero considerare una filosofia di progettazione per avere un “corridoio pulito” o un “corridoio sporco”, che ora spiegheremo attraverso un esempio. In genere, i medicinali a bassa umidità come compresse o capsule sono secchi e polverosi, quindi è più probabile che costituiscano un rischio significativo di contaminazione incrociata. Se il differenziale di pressione dell’area “pulita” fosse positivo al corridoio, la polvere fuoriuscirebbe dalla stanza ed entrerebbe nel corridoio, ed è probabile che venga trasferita nella camera bianca della porta accanto. Per fortuna, la maggior parte delle formulazioni asciutte non supporta facilmente la crescita microbica, quindi come regola generale, compresse e polveri sono prodotte in strutture “clean corridor”, poiché i microrganismi opportunistici che galleggiano nel corridoio non trovano ambienti in cui prosperare. Ciò significa che le stanze sono negativamente pressurizzate al corridoio.

Per i medicinali asettici (trasformati), sterili o a basso carico biologico e liquidi, i microrganismi opportunistici di solito troveranno supporti di supporto in cui prosperare, o nel caso di un prodotto trattato asetticamente, un singolo microrganismo potrebbe essere catastrofico. Quindi queste strutture sono normalmente progettate con “corridoi sporchi” in quanto si desidera mantenere potenziali microrganismi fuori dalla camera bianca. A differenza delle polveri, le goccioline di liquido generalmente non “saltano” e galleggiano intorno alla struttura.

I disegni possono diventare complicati se i prodotti o le materie prime sono altamente potenti, che causano problemi di salute e sicurezza sul lavoro, o se c’è bisogno di contenimento biologico. Questi sono al di fuori della portata di nozioni di base camera pulita, la lettura di questo blog su strutture dedicate potrebbe aiutare. Se vuoi saperne di più, i nostri progettisti di camere bianche possono aiutarti.

Da che parte dovrebbero oscillare le mie porte della camera bianca?

A meno che non si disponga di porte servoassistite, tutte le porte dovrebbero aprirsi nella stanza con la pressione più elevata. Porte a due ante sono noti per causare il bilanciamento differenziale di pressione delle camere alla deriva fuori come le molle della porta gradualmente indebolire e le porte perdite d’aria tra le camere a livelli al di fuori dei parametri di progettazione.

L’allegato 1, punto 47, stabilisce specificamente che le porte scorrevoli non sono consentite negli impianti sterili poiché in genere creano incavi impuri, sporgenti sporgenze e incavi. Per questi motivi non dovrebbero essere utilizzati in strutture non sterili.

Quali sono le fonti di contaminazione in una stanza bianca?

Va notato che le camere bianche non eliminano del tutto la contaminazione, la controllano a un livello accettabile.

La nostra vera preoccupazione è in realtà la contaminazione microbica nella maggior parte dei casi. Tradizionalmente la tecnologia non esisteva per misurare direttamente la contaminazione microbica in tempo reale, quindi i limiti “all airborne particulates” sono stati utilizzati ed estrapolati /assunti come rappresentativi del possibile rischio di contaminazione microbica nell’aria.

Quindi le GMP hanno definito e controllato le fonti di particolato nel tentativo di controllare la possibile “contaminazione microbica”.

Il personale presente in una camera bianca è di norma la fonte più elevata di particolato presente nell’aria e/o rischio di contaminazione microbica, pertanto è necessario controllare con attenzione la corretta gestione e la limitazione del numero di personale in una stanza per essere all’interno della struttura della camera bianca.

Quindi, cosa rende una stanza pulita una “stanza pulita”?

Le camere bianche e le aree pulite sono definite nelle GMP come aventi le seguenti caratteristiche.

Ci sono tre cose che mantenere un ambiente controllato “pulito”:

1. Le superfici interne della camera e attrezzature all’interno di essi;
2. Il controllo e la qualità dell’aria attraverso la camera pulita;
3. Il modo in cui la camera è gestito (cioè il numero di personale).

Ciascuno dei tre elementi di cui sopra sono ugualmente importanti. Esaminiamoli più in dettaglio:

La superficie interna

Per la conformità GMP e per ottenere le specifiche di pulizia, tutte le superfici in una camera bianca devono essere “lisce e impermeabili” e:

• non generare la propria contaminazione cioè, non creare polvere, o buccia, fiocco, corrodere o fornire un posto per i microrganismi a proliferare
• sono facili da pulire cioè, tutte le superfici sono facilmente accessibili, non ci dovrebbero essere sporgenze o rientranze
• sono rigidi e robusti e non piega, crepa, frantumare o ammaccare facilmente.

Ci sono un’ampia varietà di scelte di materiali adatti, che vanno dalla più costosa pannellatura Dagard, come mostrato nella foto qui sotto, con porte scorrevoli (sconsigliate come accennato in precedenza), o l’opzione migliore e più esteticamente gradevole è il vetro, cioè, come alla fine del corridoio. Tra le opzioni più economiche, può essere cartongesso con un rivestimento epossidico due pentola, e ci sono una gamma di altre opzioni disponibili.

Flusso d’aria della camera pulita

Le camere pulite hanno bisogno di molta aria e di solito a temperatura e umidità controllate. Ciò significa che nella maggior parte delle strutture le unità di trattamento aria cleanrooms (AHU) consumano oltre il 60% di tutta la potenza del sito. Come regola generale, più pulito deve essere il cleanroom, più aria dovrà essere utilizzata. Per ridurre le spese di modifica della temperatura o dell’umidità ambiente, l’UA o i sistemi sono progettati per ricircolare (se le caratteristiche del prodotto lo consentono) circa l ‘ 80% di aria attraverso la stanza, eliminando la contaminazione da particolato così come viene generata e mantenendo la temperatura e l’umidità stabili.

Le particelle (contaminazione) nell’aria tendono a galleggiare intorno. La maggior parte delle particelle disperse nell’aria si depositerà lentamente, con il tasso di sedimentazione dipendente dalla loro dimensione.

Un sistema di trattamento dell’aria ben progettato dovrebbe fornire sia aria pulita filtrata “fresca” che “ricircolata” nella camera bianca in modo tale e ad una velocità in modo che scarichi le particelle dalla stanza. A seconda della natura delle operazioni, l’aria prelevata dalla stanza viene solitamente ricircolata attraverso il sistema di trattamento dell’aria in cui i filtri rimuovono il particolato. Alti livelli di umidità, vapori nocivi o gas provenienti da processi, materie prime o prodotti non possono essere ricircolati nella stanza, quindi l’aria in queste camere bianche viene spesso esaurita nell’atmosfera e quindi viene introdotta aria fresca al 100% nella struttura.

I locali presentano occasionalmente alti livelli di particolato aereo durante il funzionamento di routine, ad esempio in una stanza di campionamento o in un dispensario. In questi casi, la stanza deve essere pulita rapidamente tra le operazioni per prevenire la contaminazione incrociata.

Il volume di aria introdotto in una camera bianca è strettamente controllato e così è il volume di aria che viene rimosso. La maggior parte delle camere bianche è azionata ad una pressione più alta all’atmosfera, che è raggiunta hiving un più alto volume dell’alimentazione di aria nella camera bianca che l’alimentazione di aria che è rimossa dalla stanza. La pressione più alta fa sì che l’aria fuoriesca sotto la porta o attraverso le piccole crepe o lacune che sono inevitabilmente in qualsiasi camera bianca.

Come regola generale, all’interno di una struttura la stanza che devi essere la più pulita funziona alla pressione più alta o più bassa.

Un buon sistema di trattamento dell’aria assicura che l’aria continui a muoversi in tutta la camera bianca. La chiave per una buona progettazione di camere bianche è la posizione appropriata in cui l’aria viene portata (alimentazione) e portata fuori (scarico).

Aria di alimentazione e di scarico (ritorno)

La posizione delle griglie di alimentazione e di scarico (ritorno) deve avere la massima priorità durante la posa della camera bianca. L’alimentazione (dal soffitto) e le griglie dell’aria di ritorno (a un livello basso) dovrebbero essere ai lati opposti della camera bianca, per facilitare un effetto di flusso “plug”. Se l’operatore deve essere protetto da un prodotto ad alta potenza, ad esempio, il flusso deve essere lontano dall’operatore.

Per processi sterili o asettici che necessitano di aria di grado A, il flusso d’aria in genere imita un flusso di spina dall’alto verso il basso ed è unidirezionale o “laminare”. Si deve fare un’attenta considerazione per garantire che la “prima aria” non sia mai contaminata prima che entri in contatto con il prodotto.

Funzionamento di una camera bianca

Il modo più efficace per mantenere la qualità dell’aria in una camera bianca è di operare e mantenerla correttamente.

Questo comporta:

• ridurre al minimo la quantità di potenziale contaminazione che sfugge dalle tue operazioni di produzione
• il severo controllo dell’accesso al cleanroom solo a personale addestrato e limitando il numero, come anche operatori addestrati sono la più importante fonte di contaminazione nelle camere sterili
• pulire regolarmente il tuo impianto rigorosamente controllati
• regolare manutenzione dell’impianto e delle attrezzature
• monitoraggio regolare dei filtri dell’aria e i flussi di aria e frequenti ricertificazione della camera bianca.

Alcune camere bianche gergo

Alcune camere bianche gergo di base, acronimi e gli aspetti tecnici per la prossima conversazione con i vostri colleghi di ingegneria farmaceutica sono forniti di seguito.

Velocità di cambio aria

Si riferisce al numero di volte in cui l’aria viene cambiata all’interno di una camera bianca. Viene semplicemente calcolato prendendo il volume totale di aria introdotta nella camera bianca per un’ora e dividendolo per il volume della stanza. È espresso come cambi d’aria all’ora (ACH) e per le camere bianche, questo è normalmente tra 20 e 40 cambi d’aria all’ora.

Micron

micron (o micrometri) è un milionesimo di metro. Un capello umano è di circa 100 micron di spessore. Particelle inferiori a 50 micron non possono essere viste ad occhio nudo. I batteri misurano 1 o 2 micron.

Filtri HEPA

HEPA sta per aria particolata ad alta efficienza. I filtri HEPA sono uno degli elementi più importanti di una camera bianca. Sono costituiti da un grande filtro a forma di scatola che rimuove in modo molto efficiente le particelle trasportate dall’aria di dimensioni specifiche. Devono anche essere monitorati e testati regolarmente per assicurarsi che siano ancora integrali.

I filtri HEPA sono composti da un tappetino di fibre disposte casualmente, che sono tipicamente composte da fibra di vetro con diametri compresi tra 0,5 e 2,0 micron. I fattori chiave che influenzano la funzione sono il diametro della fibra, lo spessore del filtro e la velocità della faccia del filtro.

Dispersed oil particle testing / Test di integrità

Dispersed oil particle testing o test di integrità è una procedura di test per garantire che un filtro HEPA soddisfi le sue specifiche di efficienza e sia correttamente inserito e sigillato nel suo telaio.

Camera di equilibrio

Una camera di equilibrio è una stanza in cui il personale, i materiali o le attrezzature sono trasferiti dentro o fuori da un ambiente più pulito. Può essere delle dimensioni di un piccolo “armadio”, o di una grande stanza in cui il personale si trasforma in e fuori da indumenti da camera bianca, o dove può entrare un carrello elevatore.

Clean room classification-ISO Class

Si riferisce al livello di pulizia del particolato in camera bianca basato su un numero di particelle trasportate dall’aria di una certa dimensione per metro cubo. ISO 8 è il livello iniziale delle camere bianche. Una camera bianca sterile per l’industria farmaceutica dovrà raggiungere la norma ISO 5. Le classi migliori di ISO 5, cioè ISO 4, sono generalmente richieste solo per l’industria elettronica.

Classificazione delle camere bianche-Allegato 1 o ISO?

I gradi da A a D si riferiscono alla pulizia delle camere bianche solo per i prodotti sterili, questi gradi possono essere correlati alle classi ISO, ma non sono gli stessi.

La classificazione di 100, 10.000 e 100.000 si riferisce normalmente alle classi di pulizia del particolato aereo FED-STD-209 E ritirate nelle camere bianche e nelle zone pulite che è stata annullata il 29 novembre 2001 dalla General Services Administration (GSA) degli Stati Uniti.

Questo è stato sostituito dallo standard internazionale ISO 14644, camere bianche e ambienti controllati-Parte 1: Classificazione della pulizia dell’aria e Parte 2: Specifiche per test e monitoraggio per dimostrare la continua conformità con ISO 14644-1.

Tasso di recupero della stanza

Il tempo necessario da un evento di contaminazione alla stanza che riacquista il suo livello di pulizia progettato secondo i requisiti di GMP.

Conteggio delle particelle

Un test che campiona un volume fisso di aria e cattura, filtra e conta le particelle trasportate dall’aria per le loro dimensioni. Questo viene eseguito quando la camera bianca è “a riposo”o” in funzione”. Per le operazioni farmaceutiche, vengono eseguiti conteggi di particelle aerotrasportabili (vivi) e non vitali (non vivi). Questo viene eseguito come parte della certificazione di una camera bianca e durante il monitoraggio ambientale regolare.

Cleanroom certification

Cleanroom certification è una serie di test che vengono eseguiti per dimostrare che una camera bianca sta funzionando alla sua classe o grado richiesto e si dispone di un certificato rilasciato da un tester competente.

Più clean room gergo

Se volete saperne di più, è possibile seguire i link qui sotto.

Una stanza pulita spiegata in termini semplici, 15 cose che non dovresti mai vedere in una stanza pulita, 12 peccati mortali in camera pulita, qual è la tua stanza pulita che ti costa, ottimizzando la tua stanza pulita, ottenendo il QA buy in, ora sai tutto, prendi il quiz della stanza pulita.

Eudralex Vol 4: http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-4/index_en.htm

FED-STD-209E: https://en.wikipedia.org/wiki/FED-STD-209E

CHE Allegato 3: http://web.archive.org/web/20151106050031/http://apps.who.int:80/medicinedocs/documents/s18679en/s18679en.pdf

CHE Allegato 5: http://apps.who.int/prequal/info_general/documents/TRS961/TRS961_Annex5.pdf

CHE Allegato 6: http://apps.who.int/prequal/info_general/documents/TRS961/TRS961_Annex6.pdf

Pagina aggiornata a luglio 16, 2019