4.02.4.1.3 Multivariata Controllo Statistico di Processo
Con i reattori chimici e apparecchiature di processo attraverso l’industria farmaceutica sta altamente dotata di un gran numero di sensori, ingegneri di processo e di processo, i chimici devono affrontare la sfida di gestire la complessità di molteplici fonti, di diversi formati e senza precedenti, il flusso di informazioni. I segnali digitali provenienti da semplici sensori come sonde di temperatura, pressione o pH sono ora integrati da segnali spettroscopici provenienti da sistemi PAT o da misure analitiche dirette provenienti da sistemi cromatografici on-line.66,87 – 88 L’industria farmaceutica sta subendo una significativa trasformazione digitale che sta guidando nuovi modi di lavorare, richiedendo una nuova infrastruttura di dati integrata per supportare sistemi di misurazione e controllo più complessi. Al fine di giustificare l’investimento in tale complessa infrastruttura integrata di sensori e sistemi di controllo degli impianti, è importante garantire che vengano implementate metodologie efficaci che traducono le informazioni provenienti dai sensori in output utilizzabili. Tali metodologie guideranno la costante qualità del prodotto e significativi benefici finanziari per l’impianto di produzione che investirà in soluzioni analitiche avanzate che corrispondono alla qualità della loro infrastruttura di dati.
Il controllo dei processi statistici multivariati è un elemento dell’ecosistema di analisi avanzate ed è in vigore da oltre due decenni. Fornisce un approccio efficace per alimentare tutte le informazioni rilevanti del sensore da una linea di produzione in un modello matematico che proietta il gran numero di singoli segnali del sensore in uno spazio di dimensionalità ridotto (spazio variabile latente). Questo a sua volta facilita l’interpretazione dell’evoluzione del processo conformandosi che un nuovo lotto sta progredendo come previsto o identificando una deviazione dal comportamento normale che può portare a una deriva del processo verso un prodotto di scarsa qualità.
Il concetto di modelli MSPC è stato descritto più dettagliatamente in precedenza in questo articolo (sezione Sistemi di controllo di processo statistico multivariato (MSPC)). L’attenzione sarà quindi rivolta all’applicazione di tali metodi supervisionati per sostenere una tendenza recente nell’industria farmaceutica che è la transizione dal processo batch alla produzione continua di principio farmaceutico attivo (API). L’esecuzione di tali processi chimici in modalità flusso ha fatto progressi significativi negli ultimi decenne89-90 e ora sta progredendo verso la scala di produzione.91 L’integrazione di più fasi chimiche in un’unica unità di lavorazione continua presenta diversi vantaggi chiave in termini di impronta produttiva, riduzione dell’inventario di composti chimici intermedi e de-risking delle attività di scale up.
A causa del quadro meccanicistico ben definito sulla cinetica, sull’equilibrio di massa e sulla termodinamica che può essere tradotto su apparecchiature ben controllate, si prevede che la produzione continua di ingredienti farmaceutici produrrà costantemente materiale di alta qualità e consistenza. Tale struttura meccanicistica è un supporto molto solido per lo sviluppo dei processi e l’ottimizzazione dei processi. È tuttavia importante capire che non tutte le condizioni di processo o le modalità di guasto possono essere modellate da equazioni di primo principio e integrare la comprensione meccanicistica—e il suo controllo parametrico associato—da una soluzione di monitoraggio empirico più ampia fornirà un vantaggio sostanziale per identificare nuove modalità di guasto o primi segni di guasto delle apparecchiature. MSPC è una metodologia supervisionata particolarmente adatta per tali attività grazie alla sua capacità intrinseca di gestire lo spazio dati multidimensionale e rilevare sottili variazioni in una firma di processo, incluse le modifiche della covarianza tra variabili di processo che sarebbero molto difficili da identificare utilizzando un approccio univariato.
Nel loro articolo su “Advances in Continuous Active Pharmaceutical Ingredient (API) Manufacturing: Real-time Monitoring Using Multivariate Tools” Dumarey et al.92 presentare un’applicazione di modellazione multivariata basata su PCA implementata su una piattaforma di processo continuo su scala pilota che integra cinque fasi chimiche consecutive. Un totale di 40 parametri di processo provenienti da sensori come temperatura dei reattori, temperatura del fluido termovettore, pressione, velocità della pompa di misurazione della portata ma anche conduttività sono stati misurati in cinque posizioni lungo la linea. Un modello PCA è stato costruito su una finestra di elaborazione di 2 ore in cui è stato dimostrato che il processo è sotto controllo, con una risoluzione temporale di 20 s per ciascun parametro di processo. Gli autori hanno evidenziato il fatto che il modello PCA ha catturato una bassa quantità di varianza, 10%, 4% e 3% per i primi tre PC, il che indica un livello limitato di informazioni strutturate sulle 2 ore di tempo di elaborazione utilizzato per costruire il modello. Ciò è razionalizzato dal fatto che i processi continui sono strettamente controllati e la variabilità nel tempo è bassa, specialmente in una breve finestra di processo 2 h, dove si sarebbe verificata una limitata variabilità delle cause comuni. È stato tuttavia dimostrato che le informazioni strutturate nei tre PC erano scientificamente valide, presentando il clustering previsto allineato con le interconnettività previste delle variabili di processo. Sebbene tali modelli siano intrinsecamente tenuti a catturare un basso livello di informazioni strutturate dal set di formazione, dimostrano comunque sensibilità alla deviazione dalla struttura catturata del modello. Inoltre, i nuovi modelli di variabilità non rilevati dal modello che possono verificarsi durante la fase di monitoraggio dovrebbero essere identificati dalla diagnostica del modello (residui T2 e Q di Hotelling), che sono risultati critici del modello da includere nella fase di monitoraggio e diagnostica di tale implementazione del modello.
Il modello è stato utilizzato come strumento multivariato per monitorare potenziali deviazioni di processo, in tempo reale, al fine di fornire informazioni sulla deriva di processo o sui problemi di prestazioni delle apparecchiature. Durante una delle campagne di sviluppo la diagnostica del modello indicava escursioni dai limiti predefiniti (nel modello residual inizialmente, seguito pochi minuti dopo dal T2 di Hotelling). L’analisi della causa principale è stata eseguita immediatamente interrogando i contributi del modello che indicavano un aumento della velocità di una delle pompe sulla linea. Poiché l’impatto sulla portata, cioè l’effettiva erogazione della pompa, non era visibile a questo punto, non è stato generato alcun allarme. Si noti che si prevede che la portata erogata dalle pompe su un sistema di produzione continua sia direttamente collegata alla qualità del prodotto poiché la variazione del flusso influirà sul tempo di permanenza del materiale nella linea e quindi sul completamento della reazione. Gli allarmi sarebbero tipicamente implementati sulla portata a causa della sua criticità per la qualità del prodotto. Il guasto della pompa identificato in questo esempio avrebbe portato ad un aumento continuo della velocità della pompa per mantenere la portata target impostata dalla ricetta di processo. Dal momento in cui il flusso di processo dovrebbe iniziare ad essere colpito è previsto che la pompa sarebbe stato a o vicino a un completo fallimento, portando ad impatto diretto sulla qualità del prodotto e, quindi, innescare un processo di deviazione del flusso di rifiuti o, potenzialmente, una contaminazione del materiale finale raccolti in nave ricevente, con un impatto finanziario significativo per l’impianto di produzione. Avere visibilità di tale atipicità del funzionamento dell’apparecchiatura all’inizio del problema fornisce al team di ingegneri tempo prezioso per affrontare il problema dell’apparecchiatura prima che abbia un impatto diretto sulla qualità del prodotto. In questo esempio è ragionevole aspettarsi una transizione controllata a una pompa di back-up, mantenendo il flusso di processo attraverso la linea mentre la pompa principale verrebbe riparata.
I modelli basati su multivariati utilizzati sui dati delle serie temporali forniscono un approccio rilevante per affrontare la complessità del crescente flusso di informazioni generato dagli impianti di produzione. L’approccio standard che consiste nel focalizzare l’andamento dei parametri critici di processo (CPP) o nel sovrapporre un gran numero di informazioni sui singoli sensori sullo schermo di una sala di controllo non è efficace nel catturare variazioni di processo impreviste e speciali. Sebbene vi sia ancora un certo lavoro per definire il ruolo di tali modelli nella strategia di controllo del prodotto—in genere ancora basata su limiti CPP e test del prodotto finale—è fondamentale trovare il giusto posizionamento che consenta passaggi attuabili basati sulle informazioni generate da tali modelli senza l’onere della convalida completa del modello che rischia di compromettere, rallentare e potenzialmente impedire l’adozione di tale tecnologia. Mentre la digitalizzazione degli impianti di produzione continua, MSPC dovrebbe svolgere un ruolo centrale nell’ecosistema di analisi avanzata per massimizzare l’investimento su un gran numero di sensori di misura. Tale metodologia ha infatti la capacità di assicurare la qualità attesa del prodotto e allo stesso tempo ridurre i costi operativi così critici per i responsabili degli impianti di produzione.