Quali sono le prove a sostegno della clonidina come analgesico adiuvante?

Luglio/agosto 2019 Chiedi all’esperto – La clonidina può essere utile per il dolore neuropatico, ma mancano ulteriori ricerche sui meccanismi d’azione.

Indicazioni attuali della clonidina

La clonidina è un agonista parziale con selettività alfa-2a/alfa-1. È stato ampiamente studiato nell’anestesia e nella terapia del dolore sia negli animali che negli esseri umani. La clonidina migliora gli effetti analgesici degli oppioidi e degli anestetici locali. L’uso di clonidina per la terapia del dolore può causare effetti avversi, tra cui ipotensione e sedazione.1 Clonidina è disponibile come i seguenti prodotti approvati dalla FDA: compressa orale, compressa a rilascio prolungato, cerotto transdermico e soluzione epidurale. La clonidina è anche spesso aggravata in una formulazione topica. Per il dolore da cancro, il dosaggio raccomandato è di 30 mcg / ora come infusione epidurale continua, titolata in base alla risposta clinica.2 Per il dolore neuropatico, la clonidina transdermica è stata titolata da 0,1 mg / die a 0,3 mg/die o applicata come gel allo 0,1% tre volte al giorno.3

Uso per il dolore correlato al cancro

L’iniezione epidurale di clonidina è approvata dalla FDA per il trattamento aggiuntivo del dolore correlato al cancro. È indicato in associazione con oppioidi nei pazienti oncologici che manifestano dolore severo non controllato con i soli oppioidi. In uno studio randomizzato controllato (n = 85), la clonidina epidurale ha avuto successo nel ridurre il dolore nel 45% dei pazienti, rispetto al 21% dei pazienti in un gruppo placebo. L’unico sottogruppo in questo studio che ha riportato un significativo effetto analgesico è stato il gruppo di pazienti con dolore neuropatico.4 C’è anche un’indicazione off-label per clonidina cerotto transdermico per il trattamento del dolore cronico; il cerotto è considerato più efficace nella gestione del dolore descritto come acuto e tiro.5

La National Comprehensive Cancer Network (NCCN) 2016 Guidelines for Adult Cancer Pain elenca le infusioni epidurali o intratecali di clonidina come procedura interventistica comunemente utilizzata. Questo trattamento può essere indicato in pazienti che hanno un’alta possibilità di sollievo dal dolore da un blocco nervoso o il mancato raggiungimento di un’adeguata analgesia da altri farmaci o la presentazione di effetti avversi intollerabili.6

Uso per neuropatia diabetica periferica

Una revisione Cochrane dell’uso di clonidina topica in pazienti con neuropatia diabetica periferica (PDN) ha valutato due studi. (Non sono stati trovati studi sulla clonidina topica per altre condizioni di dolore ed entrambi gli studi hanno rilevato un rischio da moderato ad alto di bias.) Clonidina topica rispetto al placebo ha fornito risultati significativamente migliori per almeno il 30% di riduzione dell’intensità del dolore (rapporto di rischio: 1,35, intervallo di confidenza del 95%: da 1,03 a 1,77), ma non migliore per almeno il 50% di riduzione dell’intensità del dolore. Il numero necessario per il trattamento era 8,33, che è superiore rispetto ad altri trattamenti per la PDN. Non c’era differenza negli eventi avversi tra i gruppi. I revisori hanno concluso che la clonidina topica non deve essere utilizzata come terapia di prima linea per la PDN, ma può essere presa in considerazione quando altre opzioni di trattamento hanno fallito o sono controindicate.7

Meccanismo d’azione

Il meccanismo d’azione della clonidina nel trattamento del dolore non è completamente compreso. Come infusione epidurale, la clonidina produce un effetto analgesico dose-dipendente impedendo la trasmissione del segnale del dolore al cervello. Si ritiene che la clonidina produca analgesia a livello degli adrenorecettori alfa-2 nel midollo spinale, limitando l’analgesia alle regioni del corpo innervate dai segmenti spinali.4 Due meccanismi proposti per gli effetti analgesici prodotti dalla clonidina includono la riduzione del glutammato e il rilascio di neuropeptide eccitatorio dai terminali afferenti centrali, nonché l’iperpolarizzazione dei neuroni del corno dorsale.

Uno studio ha valutato gli effetti della clonidina sui recettori dell’acido N-metil-D-aspartico (NMDA) nel dolore neuropatico nei ratti. Lo studio ha trovato un’associazione di clonidina che causa la fosforilazione soppressa nel recettore NMDA NR1 nel corno dorsale spinale. Sebbene il meccanismo esatto non sia stato scoperto, i risultati potrebbero essere dovuti all’attivazione dei recettori alfa-2 che inibiscono il cAMP, il che porta ad una riduzione dell’attività della proteina chinasi A (PKA). A causa della dipendenza dell’attività PKA dalla corrente NMDA, una riduzione della PKA può aver portato alla riduzione della corrente NMDA. I risultati dello studio hanno mostrato una diminuzione dell’iperalgesia termica e dell’allodinia meccanica nei ratti neuropatici trattati con clonidina intratecale.8

Sono stati proposti diversi altri meccanismi di clonidina. Gli agonisti alfa-2 possono produrre analgesia inibendo il rilascio di noradrenalina dai recettori alfa-2 prejunctional, che innesca un effetto simpaticolitico.9 Alfa-2 agonisti possono produrre un effetto analgesico attivando alfa-2 adrenocettori nel locus coeruleus. Il sollievo dal dolore può essere causato dall’inibizione dei canali Na+. In particolare, la clonidina ha inibito NaV1.7, un’isoforma del canale Na+ sensibile alla tetrodotossina, in cellule di cromaffina surrenalica bovina coltivate. Un effetto inibitorio additivo su NaV1.7 è stato prodotto quando combinato con lidocaina.10

Conclusione

In sintesi, la clonidina è approvata dalla FDA per il trattamento aggiuntivo nel dolore da cancro e può essere utile nel dolore neuropatico, ma mancano prove del suo uso al di fuori delle iniezioni epidurali per il dolore da cancro. Il meccanismo d’azione per gli effetti analgesici della clonidina deve ancora essere compreso con diverse possibilità descritte ma non confermate.

1. Giovannoni MP, Ghelardini C, Vergelli C, Dal Piaz V. Alfa2-agonisti come agenti analgesici. Med Res Rev. 2009;29(2):339-368.
2. NIH. Biblioteca Nazionale di Medicina. Disponibile presso: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed. Accesso al 20 novembre 2019.
3. Kumar A, Maitra S, Khanna P, Baidya DK. Clonidina per la gestione del dolore cronico: una breve rassegna delle prove attuali. Saudi J Anaesth. 2014;8(1):929-6.
4. Duraclon (clonidina cloridrato) iniezione . Lake Forest, IL: Bioniche Pharma USA, LLC; Maggio 2010.
5. Clonidina. In: IBM Micromedex DRUGDEX (versione elettronica). IBM Watson Salute, Greenwood Village, Colorado, Stati Uniti d’America. Disponibile presso: www.micromedexsolutions.com. Accesso al 6 novembre 2018.
6. National Comprehensive Cancer Network. Linee guida per il dolore da cancro negli adulti (versione 2.2016).
7. Wrzosek A, Woron J, Dobrogowski J, et al. Clonidina topica per il dolore neuropatico. Cochrane Database Syst Rev. 201531;8: CD010967.
8. Roh DH, Kim HW, Yoon SY, et al. La clonidina intratecale sopprime la fosforilazione della subunità N-metil-D-aspartato recettore NR1 nei neuroni del corno dorsale spinale di ratti con dolore neuropatico. Anesth Analg. 2008;107(2):693-700.
9. Helander EM, Menard BL, Harmon CM, et al. Analgesia multimodale, concetti attuali e considerazioni sul dolore acuto. Curr Dolore Mal di testa Rep. 2017;21(1):3.
10. Maruta T, Nemoto T, Satoh S, et al. Dexmedetomidine e clonidine inibiscono la funzione di Na(v)1.7 indipendente da alfa (2)-adrenoceptor in celle di chromaffin surrenali. J Anesth. 2011;25(4):549-557.