La malattia di Parkinson appartiene a quel piccolo gruppo di condizioni che si verificano meno spesso tra i fumatori di sigarette rispetto ai non fumatori. L’osservazione è stata fatta per la prima volta in uno studio caso-controllo su 30 anni fa,1 ma, come Hernán e colleghi hanno dimostrato nella loro recente revisione sistematica e meta-analisi,2 la scoperta è stata replicata molte volte. L’effetto protettivo è ampio-secondo i dati aggregati, gli attuali fumatori hanno una riduzione del rischio del 60% rispetto a quelli che non hanno mai fumato—e coerente tra studi in diverse impostazioni. Il fatto che due studi prospettici molto ampi abbiano trovato una riduzione del rischio simile a quella osservata negli studi retrospettivi esclude la possibilità che l’associazione possa essere spiegata dalla sopravvivenza differenziale tra fumatori e non fumatori.3 Bere caffè troppo, sembra proteggere contro il morbo di Parkinson. Qui la stima aggregata è una riduzione del 30% del rischio per i bevitori di caffè rispetto ai non bevitori.
In “An Essay on the Shaking Parsy”, James Parkinson notò che il suo primo caso “aveva seguito industrialmente l’attività di un giardiniere, conducendo una vita di notevole temperanza e sobrietà.”Da allora diversi piccoli studi hanno implicato che le persone con malattia di Parkinson tendono ad esibire tratti come inflessibilità, cautela e mancanza di novità che cercano anche prima di aver sviluppato sintomi motori.4,5 Questa idea non è mai stata testata in un ampio studio prospettico, ma solleva la possibilità che le persone che in seguito svilupperanno la malattia di Parkinson siano costituzionalmente meno propense a sentire il bisogno del tipo di stimolazione fornita dal tabacco e dal caffè. Ciò potrebbe verificarsi se i determinanti genetici della probabilità e dell’intensità di comportamenti come il fumo di sigaretta e il consumo di caffè fossero gli stessi o strettamente collegati ai geni che hanno determinato la suscettibilità al morbo di Parkinson. In tal caso, qualsiasi effetto protettivo apparente potrebbe essere il risultato di confusione. Gli autori della revisione sistematica hanno esplorato questa possibilità in un’analisi di sensibilità. Hanno fatto l’ipotesi abbastanza estrema che una tale combinazione genetica fosse presente in un terzo della popolazione e conferiva sia un aumento di cinque volte del rischio di malattia di Parkinson che, contemporaneamente, una diminuzione di cinque volte nella probabilità di iniziare a fumare. Anche dopo aver regolato per un’influenza genetica di questa forza, il fumo conferiva ancora più di una riduzione del rischio del 30%.
Se confondere da un aplotipo genetico sembra improbabile, quali altre ragioni rimangono? Una possibilità teorica è che la relazione tra il fumo di sigaretta o il consumo di caffè e il morbo di Parkinson stia operando nella direzione opposta. In altre parole, la malattia di Parkinson rende le persone meno propense a fumare o bere caffè. Naturalmente queste abitudini sono di solito acquisite dalla vita adulta precoce, mentre i sintomi della malattia di Parkinson sono rari prima della tarda età media. Quindi questa spiegazione potrebbe essere corretta solo se la fase subclinica della malattia è molto più lunga di quanto attualmente crediamo.
Forse è più plausibile che le sostanze presenti nel caffè e nel tabacco—caffeina e nicotina sono candidati evidenti—abbiano un’azione centrale che migliora la salute dei sistemi dopaminergici. La prova a sostegno del ruolo della caffeina come neuroprotectant recentemente è emersa da uno studio facendo uso di un modello del topo della malattia del Parkinson. I topi pretrattati con caffeina prima dell’esposizione alla neurotossina dopaminergica 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetraidropiridina (MPTP) hanno perso meno dopamina striatale e meno siti di legame del trasportatore della dopamina.6 L’apparente effetto neuroprotettivo della caffeina può essere dovuto alla sua capacità di bloccare i recettori dell’adenosina A2A che sono concentrati nelle aree ricche di dopamina del cervello.7 L’adenosina diminuisce la neurotrasmissione dopaminergica mediante interazioni antagonistiche tra i recettori A2A e i recettori della dopamina.8 Il blocco di questi recettori può quindi facilitare la trasmissione dopaminergica stimolando il rilascio di dopamina e potenziando gli effetti della stimolazione del recettore della dopamina. I topi knockout che mancano di recettori funzionali dell’adenosina A2A sono anche resistenti agli effetti di deplezione della dopamina di MPTP.6
Come la caffeina, la nicotina è stata trovata per ridurre la tossicità dopaminergica indotta da MPTP in modelli animali della malattia di Parkinson.9,10 Un meccanismo alla base di questa azione protettiva può essere la sua capacità di aumentare l’espressione di fattori neurotrofici che sono noti per promuovere la sopravvivenza dei neuroni dopaminergici.9 Ma il tabacco contiene numerose altre sostanze chimiche la cui influenza sui processi biologici può svolgere un ruolo. Il fumo provoca una riduzione dell’attività della monoamino ossidasi A e B, ad esempio, che potrebbe proteggere dal danno neuronale inibendo l’ossidazione enzimatica della dopamina.11
Un obiettivo non raggiunto nel trattamento della malattia di Parkinson è impedire che peggiori. Se, come suggerisce l’evidenza epidemiologica, la caffeina e la nicotina sono neuroprotettivi, alcuni dei nuovi trattamenti farmacologici attualmente in fase di sviluppo, come i bloccanti del recettore dell’adenosina A2A e gli agonisti nicotinici, potrebbero non solo migliorare i sintomi ma rallentare l’implacabile progressione della malattia.