INTRODUZIONE
Gli esseri umani hanno usato agenti sedativi ipnotici per molti secoli. Barbiturici apparso nel 1930, e la prima benzodiazepina (chlordiazepoxide) è stato commercializzato nei primi anni 1960. Benzodiazepine sono tra i farmaci psicotropi più comunemente prescritti in tutto il mondo e la prevalenza di uso a lungo termine nella popolazione generale è ∼2% al 7%. Il problema dell’uso delle benzodiazepine è correlato all’uso di alte dosi e associato all’uso dei farmaci sono stati abusi, dipendenza e sequele di astinenza.1,2 Clonazepam come osservato con altre benzodiazepine ha proprietà ipnotiche, sedative, ansiolitiche, anticonvulsivanti, miorilassanti e amnesiche. Viene rapidamente e completamente assorbito dopo somministrazione orale e ampiamente metabolizzato nel fegato, principalmente dagli isoenzimi 3A4 del citocromo P450 (CYP), al suo principale metabolita 7-aminoclonazepam che ha debole attività anticonvulsivante ed è escreto principalmente nelle urine.3 Il CYP3A4 è noto per essere coinvolto nel metabolismo di un’ampia varietà di xenobiotici e ha un grande potenziale di interazioni farmacologiche. Questo enzima è anche documentato per esibire un polimorfismo genetico.4 I parametri farmacocinetici di Clonazepam sono presentati nella Tabella Tabella11. 5-7 Potenziali problemi associati all’uso improprio o all’abuso di clonazepam includono dipendenza fisica e psicologica, pensieri o azioni suicide, peggioramento della depressione, disturbi del sonno e aggressività.8 Depressione del sistema nervoso centrale e raramente depressione cardiorespiratoria caratterizzano overdose di benzodiazepine orali. Coma ciclico in un bambino di 4 anni seguito da un’ingestione di clonazepam è stato riportato con un livello plasmatico di 69 ng/mL sul sangue prelevato poco dopo l’ammissione. Il livello nel paziente di 17 kg sarebbe equivalente a 14-32 mg in un adulto. Ciò significa che un sovradosaggio acuto di clonazepam da 14 a 32 mg assunto per via orale ha prodotto una concentrazione plasmatica di 69 ng / mL.9 A concentrazioni plasmatiche di clonazepam >100 ng / mL ulteriormente riflesse in dosi terapeutiche, possono verificarsi sintomi tossici come sonnolenza e atassia.10 Una tabella delle concentrazioni tossicologiche del farmaco compilata da Regenthal et al11 indica che 1000 ng / mL di clonazepam è una concentrazione letale in coma. Burrows et al hanno riportato un caso di interazione farmacologica fatale causata dall’ingestione di ossicodone e clonazepam.12 Analisi quantitativa del plasma femorale ha rivelato una concentrazione di clonazepam di 1410 ng / mL. La concentrazione riportata rifletteva la concentrazione presente al momento della morte e non era falsamente elevata a causa della ridistribuzione postmortem come campione femorale è stato utilizzato per l’analisi.12 Alcuni studi pubblicati hanno riportato l’uso di clonazepam nel ritiro delle benzodiazepine; tuttavia, recenti osservazioni suggeriscono l’esistenza di abuso di clonazepam.13 Un caso di dipendenza da megadose clonazepam è stato riportato da Mowla et al.14 Una donna di 24 anni stava usando ∼180 mg / die di clonazepam in 3 dosi divise senza alcun problema medico. Il paziente è stato in grado di tollerare una dose così elevata di clonazepam senza evidenti alterazioni della funzione psicomotoria, della parola, dell’orientamento e della coscienza. Ha sperimentato solo tensione incontrollabile e insonnia dopo si assottiglia clonazepam. Tuttavia, le concentrazioni sieriche di clonazepam non sono state dichiarate.Poiché la tolleranza al clonazepam si sviluppa in molti pazienti, è stato difficile identificare una chiara correlazione tra i livelli sierici di clonazepam e l’efficacia o la tossicità. Nei pazienti con epilessia trattati con dosi terapeutiche di clonazepam, sono state riportate concentrazioni sieriche nell’ordine di 20-70 ng/mL e concentrazioni di farmaco al di sopra dell’intervallo di riferimento raccomandato che induce il laboratorio a un feedback immediato al medico prescrittore (cioè il livello di allerta di laboratorio) è di 80 ng/mL.15,16 L’intervallo di riferimento terapeutico / concentrazione di farmaco raccomandata di clonazepam usato come farmaci ansiolitici / ipnotici è da 4 a 80 ng / mL (il” livello di allerta di laboratorio ” è 100 ng/mL).16 Alprazolam è una triazolobenzodiazepina utilizzata nel trattamento di ansia, depressione e attacchi di panico. È soggetto ad abusi e gli abusatori hanno maggiori probabilità di essere uomini e spesso adolescenti.17 Il farmaco è l’intermedio alla benzodiazepina a breve durata d’azione con emivita di eliminazione tra 9 e 16 h. Viene metabolizzato dal CYP3A4/5, producendo alfa-idrossi-e 4 – idrossi-alprazolam come principali metaboliti iniziali. Entrambi hanno una minore affinità intrinseca del recettore delle benzodiazepine rispetto all’alprazolam e compaiono nel plasma umano a <10% delle concentrazioni del farmaco progenitore. Effetti collaterali (sonnolenza, sedazione, ecc.) sono coerenti con la sua azione primaria agonista delle benzodiazepine e aumentano di frequenza con concentrazioni plasmatiche più elevate allo steady-state. Come con altre benzodiazepine, la tolleranza si sviluppa agli effetti depressivi centrali di alprazolam e gli effetti collaterali diminuiscono anche nel tempo con la somministrazione continua. A causa della sua emivita relativamente breve, la brusca interruzione del trattamento con alprazolam può essere seguita da 1 o più sindromi da sospensione (recidiva, rimbalzo o sospensione). Gli effetti depressivi sul SNC sono diventati marcatamente più prevalenti una volta che la concentrazione è aumentata >da 60 a 70 ng / mL. A qualsiasi dose giornaliera, la concentrazione plasmatica effettiva allo steady-state varia considerevolmente tra i pazienti. Queste differenze sono attribuibili a variazioni nella clearance metabolica e possibilmente anche alla conformità incompleta con il regime posologico prescritto.18,19 Per esempio, i livelli plasmatici dei pazienti che assumevano una dose giornaliera di 6 mg variavano da 40 a 107 ng/mL,20 ed è stata trovata anche l’ampia distribuzione delle concentrazioni plasmatiche di alprazolam allo steady-state tra 94 pazienti che ricevevano una dose giornaliera di 5 mg/die (intervallo = 0-181 ng/mL).19 Nello studio di Greenblatt et al,21 la dose giornaliera media era di 5,7 ± 2,3 mg / die (il 33% dei pazienti riceveva dosi giornaliere nell’intervallo da 7 a 10 mg/die) e la concentrazione plasmatica media di alprazolam era di 60 ± 40 ng/mL, con un intervallo da 0 a 214 ng/mL.21 Attualmente, l’intervallo di riferimento terapeutico/concentrazione di farmaco raccomandata di alprazolam è da 5 a 50 ng / mL (“livello di allerta di laboratorio” è 100 ng/mL). Negli utenti cronici, le concentrazioni plasmatiche efficaci possono essere marcatamente più elevate rispetto ai non utenti.16 Ad oggi, non esiste un trattamento specifico o riconosciuto a livello internazionale per la dipendenza dalle benzodiazepine. Sebbene i tipi di intervento differiscano, l’obiettivo comune del trattamento continua ad essere l’astinenza totale dai farmaci. Tuttavia, la maggior parte dei pazienti affetti da dipendenza da alte dosi non riesce a raggiungere l’astinenza a lungo termine, e in questi casi alcuni medici hanno utilizzato il trattamento di “sostituzione” delle benzodiazepine per decenni.22,23 Therapeutic drug monitoring (TDM) è il metodo specifico di farmacologia clinica per il monitoraggio della terapia utilizzando la misurazione delle concentrazioni sieriche del farmaco seguita da interpretazione e buona cooperazione con il medico. È uno strumento potente che consente di adattare il trattamento alle esigenze specifiche dei singoli pazienti. TDM può aiutare nella medicina personalizzata nel monitoraggio dell’aderenza, dell’aggiustamento della dose, della minimalizzazione degli effetti collaterali, della diminuzione della mortalità e della morbilità e della riduzione del costo dell’assistenza sanitaria anche nel trattamento dei disturbi psichiatrici. La fenotipizzazione e la genotipizzazione possono aumentare il monitoraggio terapeutico dei farmaci a un livello superiore.24-26 Nel rapporto del caso, vorremmo dimostrare un utilizzo di TDM durante il periodo di sospensione in un paziente con grave dipendenza da benzodiazepine.
TABELLA 1
Farmacocinetica di Clonazepam
