INTRODUZIONE
Il cibo è un importante fattore ambientale che può anche influenzare il genoma umano (1). I prodotti più comuni che si trovano, spesso inseparabili, nella dieta occidentale sono il latte e lo zucchero. Il latte e i prodotti lattiero-caseari sono raccomandati dalla maggior parte delle società nutrizionali come importanti fonti proteiche e per i loro effetti sul metabolismo del calcio e sulla mineralizzazione ossea (2).
Il latte ha caratteristiche notevoli e, di gran lunga, il più importante di tutti è che il latte è l’unico nutriente che ha la capacità di sostenere la crescita postnatale in tutti i mammiferi (3). Recentemente, il latte è stato identificato per attivare mTORC1 nelle cellule del ricevente, inducendo quindi una crescita controllata specie-specifica (15). Di conseguenza, il latte non è più considerato “solo cibo”, ma un fattore importante dell’evoluzione dei mammiferi (3, 4).
Storicamente, il consumo di latte e la segnalazione erano limitati al periodo di allattamento di diversi mammiferi. Il neolitico Homo sapiens fu il primo a introdurre il latte nella sua catena alimentare tra 8000-10.000 anni fa (5, 6). Oggigiorno, il latte e i prodotti lattiero-caseari sono elementi importanti nella dieta della società occidentale, consumati da bambini e adulti ben dopo l’età dello svezzamento (2). Nuovi dati emergenti evidenziano gli effetti negativi dello stile di vita occidentale (stress, sedentarietà e dieta squilibrata) sulla salute e le sue profonde implicazioni sugli stati di malattia, rispetto a diverse popolazioni che vivono naturali (7-9).
Le caratteristiche principali della dieta occidentale sono un alto carico glicemico, un aumento dell’assunzione di proteine animali e latte e suoi derivati, tutti questi sono noti per sovrastimolare il bersaglio dei mammiferi del complesso rapamicina 1 (mTORC1) (10). Lo stato di maggiore attivazione di (mTORC1) è stato collegato all’obesità, T2DM, sindrome metabolica, cancro, malattie neurodegenerative e invecchiamento precoce (11-17).
Il latte contiene elevate quantità di ormoni stimolanti la crescita, come IGF-1, le cui concentrazioni hanno dimostrato di rimanere elevate anche dopo la lavorazione del latte (pastorizzazione, omogeneizzazione e digestione) (18).
Le sequenze aminoacidiche sono le stesse per IGF-1 umano e bovino, quindi bovino IGF-1 può legarsi al recettore IGF umano (19). Inoltre, la digestione IGF-1 nell’intestino è protetta dalle proteine del latte, quindi l’IGF rimane attivo nel siero dopo il consumo di latte (2).
Il latte viene spesso consumato in associazione con prodotti a base di proteine del siero di latte e questa combinazione eleva i livelli di insulina postprandiale e i livelli plasmatici basali di IGF-1 (20).
È interessante notare che i livelli sierici di IGF-1 del consumatore non sono aumentati dal contenuto stesso del latte vaccino IGF-1, ma dalla stimolazione epatica della produzione IGF-1 tramite il trasferimento di aminoacidi indotto dal latte (4).
Nonostante i loro bassi indici glicemici (IG), sia i prodotti a base di latte fermentato che quelli non fermentati inducono risposte insulinemiche da tre a sei volte superiori (21).
LATTE, INSULINA E FATTORE DI CRESCITA DELL’INSULINA 1 (IGF 1)
Il latte esercita i suoi meccanismi di segnalazione inducendo un aumento duraturo dei livelli sierici di IGF-1 e una rapida regolazione postprandiale della secrezione di insulina (22, 23). È interessante notare che il latte e i suoi derivati hanno dimostrato di aumentare i livelli di IGF-1 più di altre fonti proteiche dietetiche (9-16). IGF-1 ha principalmente funzioni metaboliche e proliferative, agendo come un ormone con effetti metabolici distinti e specifici recettori IGF-1, che sono presenti in quasi tutte le cellule del corpo umano. IGF-1 è il mediatore dell’attività stimolante della crescita di GH (2).
Il siero IGF-1 pricipalmente è prodotto dal fegato, con più di 90% delle molecole che si legano a IGF-binding protein-3 (IGFBP-3) (18). La sintesi di IGF-1 è oggetto di ormoni, nutrizione, età, sesso e variabilità genetica. IGF-1 è un forte fattore mitogenic, promuovendo la crescita e la proliferazione delle cellule ed inibendo l’apoptosi (24). La crescita e la proliferazione delle cellule sono indotte dall’attivazione del recettore IGF-1 (IGF1R) e dalla successiva sovraregolazione della fosfoinositolo-3-chinasi (PI3K)–protein chinasi B (AKT) a cascata di segnalazione (24).
Gli amminoacidi insulinotropici, che risiedono prevalentemente nella frazione di siero di latte delle proteine del latte solubili, sono i principali fattori responsabili della stimolazione della secrezione di insulina, esercitando quindi i più forti effetti insulino-tropici, e non il contenuto di carboidrati del latte (3).
La glutammina e gli aminoacidi essenziali a catena ramificata (BCAA), come leonina, isoleucina e valina, promuovono la sintesi e la secrezione di insulina mediata da mTORC1 nelle cellule pancreatiche (3).
Quindi, latte e latticini, che sono arricchiti in BCAA essenziali, in livelli di mTORC1 (25, 26). L’attivazione di mTORC1 è anche promossa dalla leucina, un amminoacido insulinotropico presente nelle proteine del latte (4).
È interessante notare che la più alta quantità di leucina non si trova nelle fonti di proteine animali (8%), ma nelle proteine del siero del latte (14%) (27).
Lo sviluppo della resistenza all’insulina e del diabete mellito di tipo 2 può essere previsto con precisione dalla persistenza di livelli elevati di BCAA (28-32).
Un fattore importante per la sintesi epatica IGF-1 è il triptofano, che si trova principalmente in α-lattoalbumina, un’abbondante proteina del siero di latte (33, 34).
Un altro importante fattore critico coinvolto nell’attivazione di mTORC1 è la glutammina, perché promuove l’assorbimento cellulare di leucina (35), pur essendo un precursore cruciale della via della glutaminolisi (36-38). L’acido grasso palmitato, che comprende circa il 32% dei trigliceridi del latte (39, 40) è anche in grado di attivare mTORC (41) e migliorare la sua traslocazione lisosomiale (41), nello stesso luogo in cui i BCAA attivano mTORC1 (42, 43).
Di conseguenza, la tipica dieta occidentale, costituita principalmente da combinazioni di proteine del latte e prodotti ad alto indice glicemico, ha un importante effetto stimolante sui livelli sierici di insulina e IGF-1, favorendo quindi la mitogenesi e l’antiapoptosi (3). Inoltre, il latte trasferisce anche un “software” di segnalazione epigenetica al suo consumatore, sotto forma di microRNA, che vengono trasportati alle loro cellule bersaglio tramite nanovesicoli secretori extracellulari chiamati esosomi (44).
ACNE E CIVILTÀ OCCIDENTALE
L’acne è diventata una malattia quasi universale nelle società occidentali, con tassi di prevalenza del 79-95% nella popolazione adolescente, del 40-54% negli individui di età superiore ai 25 anni e del 3-12% nelle persone di mezza età (45). L’acne è attualmente considerata un risultato evidente della nutrizione squilibrata indotta dalla dieta occidentale, un fattore ben noto che esagera la segnalazione di insulina/IGF-1 (23).
L’acne non è stata trovata in società non occidentali (Inuit, isolani di Okinawa, cacciatori di Ache, isolani di Kitavan), le cui popolazioni continuano ad aderire alle condizioni dietetiche paleolitiche (45). Al contrario, l’acne si è evoluta in una malattia quasi epidemica nelle società occidentalizzate, evidenziando l’enorme ruolo svolto dai fattori ambientali nella sua patogenesi (45). La conoscenza riguardante il legame tra acne e nutrizione è culminata con la scoperta che l’aumento dell’assunzione di carboidrati iperglicemici e latte è un fattore importante nell’attivazione di mTORC1 (18, 46, 47).
I fattori ambientali sembrano essere i pilastri più importanti nello sviluppo dell’acne nelle società modernizzate e l’identificazione di questi fattori potrebbe essere la chiave per il trattamento dell’acne nelle popolazioni occidentali (45, 48). La dieta occidentale potrebbe essere considerata come una dieta neolitica massimizzata, caratterizzata da un aumento del consumo di carboidrati iperglicemici e latticini, che sono noti per aumentare i livelli di insulina, la produzione di IGF-1 e la segnalazione mTORC1, elementi chiave della patogenesi dell’acne (23, 49).
Nel 1885, Bulkley, a seguito di un ampio studio dietetico che includeva 1500 pazienti con acne, fu uno dei primi ricercatori che sollevò il sospetto sul legame tra consumo di latte e acne (50). Più recentemente, gli epidemiologi di Harvard Adebamowo et al (51-53) hanno fornito le prime prove epidemiologiche sul legame tra consumo di latte e acne, dopo aver valutato i dati raccolti dallo studio retrospettivo Nurses’ Health Study II e dallo studio prospettico Growing-up Today.
Successivamente, altri studi clinici controllati hanno evidenziato la correlazione tra il consumo di latticini e l’acne vulgaris (54-57), identificando il latte, il consumo di grassi saturi e trans e un carico iperglicemico come fattori principali che inducono o aggravano l’acne vulgaris (58).
CONSUMO DI LATTE, LIVELLI SIERICI DI IGF-1 E ACNE
Anche se l’acne è considerata una dermatosi direttamente indotta dagli effetti dell’androgeno sul follicolo pilosebaceo, il suo corso è molto più fortemente correlato con GH e IGF-1, rispetto ai livelli plasmatici di androgeni (59). Queste alterazioni nei livelli sierici di IGF-1 sono state identificate soprattutto nei pazienti adulti con acne (60, 61).
Il legame tra acne e dieta è quindi fortemente correlato allo stile di vita occidentale, caratterizzato da un aumento del consumo di carboidrati iperglicemici, nonché di latte e latticini insulinotropici, che alla fine portano ad un aumento della secrezione di insulina e alla segnalazione del fattore di crescita insulino-simile-1 (IGF-1) (22, 45, 47, 62).
MTORC1 IPERATTIVATO IN ACNE VULGARIS
L’acne è attualmente considerata un membro delle malattie metaboliche guidate da mTORC1, una famiglia che comprende anche diabete di tipo 2, obesità e cancro (45, 49). L’acne, insieme ad altre malattie del mondo civilizzato, come obesità, ipertensione arteriosa, insulino-resistenza, diabete mellito di tipo 2, cancro e malattia di Alzheimer (28, 63-66), è associata ad un aumento della segnalazione di insulina/IGF-1, indotta da diete iper-glicemiche e aumento del consumo di prodotti lattiero-caseari (22, 23, 52, 53, 62). Queste malattie della civiltà sono considerate un indicatore della segnalazione mTORC1 sistematicamente esagerata, l’acne è la più visibile di tutte a causa della sua posizione sulla pelle.
mTORC1
Il complesso mTORC, composto da mTORC1 e mTORC2, è un sistema complesso che risponde a vari stimoli ambientali al fine di controllare diversi processi cellulari (48). mTORC1 è un noto promotore della crescita e della proliferazione cellulare in risposta ai processi anabolici (67). Inoltre, mTORC stimola la trascrizione e la traduzione genica, la biogenesi dei ribosomi e l’insulina, la sintesi proteica e lipidica, sopprimendo i meccanismi autofagici (68-73). La dieta occidentale agisce come un forte segnale metabolico per bersaglio mammifero del complesso rapamicina 1 (mTORC1), attraverso glucosio (ATP/stato energetico della cellula), aminoacidi essenziali (prevalentemente leucina), fattori di crescita (insulina, IGF-1, fattori di crescita dei fibroblasti (FGFs) (74).
mTORC attivazione richiede la coesistenza di cinque vie principali:
1) La presenza di fattori di crescita come l’insulina e IGF-1 (69, 75-77);
2) Energia cellulare sufficiente, fornita da glucosio e ATP (78, 79);
3) La disponibilità di aminoacidi, prevalentemente essenziali Bcaa quali leucina (25, 69, 73, 74, 76, 77);
4) La presenza di glutammina (35, 38), e
5) La disponibilità di acidi grassi saturi, in particolare di acido palmitico (41).
ATTIVAZIONE DI LATTE E mTORC1
Il latte fornisce BCAA attivando mTORC1-Il latte è un’importante fonte di BCAA essenziali, in particolare leucina (27), che è un importante attivatore di mTORC1 (80). Il latte fornisce glutammina attivando mTORC1-Le proteine del latte contengono 8.09 g di gluta-mine/100 g, il 70% in più rispetto alla carne bovina, che contiene 4,75 g di glutammina/100 g (81). La glutammina attiva mTORC1 attraverso la via della glutaminolisi e controlla l’assorbimento cellulare di leucina attraverso il trasportatore di aminoacidi di tipo L (LAT) (82-84).
Il latte Stimola la secrezione di incretina e insulina-Nonostante gli indici glicemici relativamente bassi di latte intero e latte scremato, l’indice insulinemico è molto più alto, rispettivamente per il latte vaccino intero e il latte scremato (85, 86). La frazione proteica del siero di latte è la principale frazione proteica insulinotropica nel latte vaccino (87), ma gli amminoacidi derivati dal siero di latte esercitano anche effetti insulinotropici sulle cellule pancreatiche (82, 88).
Il latte stimola la secrezione di IGF-1 attivando mTORC1 – La ricerca estesa ha confermato che una dieta ricca di latte aumenta i livelli sierici di insulinlike growth factor-1 (IGF-1) (89).
Il latte fornisce l’acido palmitico attivando mTORC1 – La quantità di lipidi nel latte bovino varia dal 3,5 al 5%, con quasi il 98% di essi composto da triacilgliceroli (39). Il principale acido grasso dei lipidi del latte è il palmitato (C16:0) (39, 40), che attiva mTORC1 nel compartimento lisosomiale, in modo simile ai BCAA (41).
mTORC1 e Salute generale
Diversi studi hanno rivelato la relazione tra aumento del BMI, profilo BCAA e resistenza all’insulina (90). Concentrazioni plasmatiche elevate di BCAA (leucina, isoleucina, valina) sono state proposte come marcatori per l’obesità e la futura insulino-resistenza nei bambini e negli adolescenti negli Stati Uniti (91).
La ricerca sul cancro umano ha riconosciuto l’attività di mTOR come un difetto molecolare comune presente nella maggior parte dei tumori umani (92) e di conseguenza, la via di segnalazione mTORC1 è diventata un obiettivo importante negli studi attuali (93). Oltre al cancro, l’aumento della segnalazione mTORC1 è stato associato anche all’obesità, al diabete di tipo 2 (11, 94) e ad altre malattie del mondo civilizzato, come l’ipertensione arteriosa e il morbo di Alzheimer (14, 28, 63-66).
A causa della sua posizione sulla pelle, l’acne è considerata un indicatore visibile della segnalazione mTORC1 esagerata dal punto di vista sistemico e un marcatore prevedibile per obesità, ipertensione arteriosa, insulino-resistenza, diabete mellito di tipo 2, cancro e malattia di Alzheimer (28, 63-66).
Inoltre, l’aumento dei livelli sierici di insulina e IGF-1 sono coinvolti nello sviluppo di vari tumori (95-97), tra cui la maggior parte dei tipi di neoplasia epiteliale (98, 99). Il consumo giornaliero di latte e latticini durante l’adolescenza e l’età adulta è stato correlato a un maggiore rischio di cancro alla prostata (100, 101).
LATTE E SALUTE / IMPATTO NEGATIVO
Latte e sviluppo psicosessuale: come accennato in precedenza, la nutrizione occidentale è associata a break-out dell’acne, ma è anche un importante induttore della pubertà precoce. Gli studi hanno rivelato il fatto che le femmine adolescenti impegnate in attività sportive che adottano anche una dieta a basso indice glicemico hanno un ritardo nel menarca (102).
Nel 1835, l’età media del menarca era di 16 anni, mentre nel 1970, l’inizio della pubertà è sceso a 12 anni (103), probabilmente a causa dell’aumento del consumo di latte e proteine del latte (104, 105). È interessante notare che studi recenti hanno correlato la pubertà precoce ad un aumentato rischio di diabete di tipo 2, sindrome metabolica e obesità in età adulta (106-111).
Un nuovo fenotipo umano, “il gigante del latte”, è emerso come conseguenza della dieta occidentale. Il fenotipo dell’uomo moderno è caratterizzato da una maggiore crescita lineare (112), aumento del BMI e obesità (113-115), miopia giovanile (116), insulino-resistenza (117) e aumento del rischio di diabete di tipo 2 e cancro (28, 63,64, 118).
Un importante fattore ambientale avverso e promotore della maggior parte delle malattie croniche moderne è il consumo di proteine del latte, perché induce l’iperinsulinemia post-prandiale e aumenta permanentemente i livelli sierici di IGF-1 (2). Secondariamente, la segnalazione di insulina / IGF-1 regola la crescita fetale e lineare e la maturazione delle cellule T nel timo, mentre è anche coinvolta nella patogenesi dell’acne, aterosclerosi, diabete mellito, obesità, cancro e malattie neurodegenerative (2).
Secondariamente, la segnalazione di insulina/IGF-1 regola la crescita fetale e lineare e la maturazione delle cellule T nel timo, mentre è anche coinvolta nella patogenesi dell’acne, aterosclerosi, diabete mellito, obesità, cancro e malattie neurodegenerative (2).
Consumo di latte e crescita lineare-Il latte è la migliore fonte di calcio per la crescita ossea e la mineralizzazione, quindi è positivamente associato alla crescita lineare accelerata e all’altezza corporea osservata nei paesi industrializzati negli ultimi secoli (119).
Consumo di latte e obesità-L’assunzione di latte può anche essere un fattore di rischio per l’obesità (120, 121), poiché IGF-1 è un elemento chiave richiesto per la differenziazione dei pre-adipociti in adipociti (122, 123). L’obesità adolescenziale è caratterizzata da iperinsulinemia compensatoria, che sopprimendo cronicamente IGFBP-1, aumenta la biodisponibilità di IGF-1 libero (124).
Latte, insulina, IGF-1 e cancro – Come accennato in precedenza, IGF-1 è un ormone mitogenico noto, coinvolto nella crescita cellulare, differenziazione e metabolismo (125), quindi potenzialmente promuovere lo sviluppo e la crescita del tumore (126) nel seno, prostata, tratto gastro-intestinale e polmoni (95).
Latte, IGF-1 e malattie cardiovascolari – 35 anni fa, Popham et al hanno suggerito che il consumo di latte e la mortalità da cardiopatia ischemica potrebbero anche essere correlati (127), quando è stata dimostrata una correlazione lineare tra il consumo di proteine del latte e la mortalità maschile da malattia coronarica (128).
IGF-1 segnalazione e malattie neurodegenerative – L’invecchiamento è considerato il principale fattore di rischio per lo sviluppo della malattia neurodegenerativa (129). La via di segnalazione dell’insulina/IGF-1 è un fattore importante che regola la durata della vita, l’invecchiamento e la malattia neurodegenerativa (130, 131). Di conseguenza, il consumo di latte, a causa dei suoi effetti sulla via dell’insulina-IGF-1, può essere considerato un possibile acceleratore di disturbi neurodegenerativi. La ricerca ha rivelato che l’IGF-1 circolante può penetrare la barriera emato-encefalica e ha suggerito la possibilità che la segnalazione IGF-1 ridotta nel cervello possa portare a una durata di vita estesa dei mammiferi (131).