Pertuzumab, Trastuzumab e Docetaxel nel carcinoma mammario metastatico HER2-positivo

Popolazione in studio

Figura 1.Figura 1. Iscrizione e risultati.

Tutti i pazienti sottoposti a randomizzazione sono stati inclusi nella popolazione intention-to-treat e i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di un farmaco in studio sono stati inclusi nell’analisi di sicurezza. Vengono mostrati i motivi dei prelievi. Sono inclusi nella popolazione di sicurezza nove pazienti nel gruppo di controllo che hanno ricevuto pertuzumab e un paziente nel gruppo pertuzumab che ha ricevuto placebo, come indicato.

I pazienti sono stati arruolati dal 12 febbraio 2008 al 7 luglio 2010. Il limite per la raccolta dei dati per questa analisi è stato l ‘ 11 febbraio 2014. (Iscrizione e randomizzazione sono mostrati in Figura 1. Le caratteristiche basali erano simili nei due gruppi di studio; 630 pazienti (88,0%) presentavano malattia viscerale.4,5 Un totale di pazienti 389 era morto al momento di questa analisi. Il follow-up mediano è stato di 49,5 mesi (intervallo da 0 a 70) nel gruppo trattato con pertuzumab e di 50,6 mesi (intervallo da 0 a 69) nel gruppo di controllo. Dopo l’analisi intermedia della sopravvivenza globale nel maggio 2012, i ricercatori sono stati informati sulle assegnazioni dei gruppi di studio. Tra luglio e novembre 2012, un totale di 48 dei 406 pazienti (11,8%) del gruppo di controllo è passato per ricevere pertuzumab.

Sopravvivenza globale

Popolazione Intent-to-Treat

Figura 2.Figura 2. Sopravvivenza globale.

Il pannello A mostra le stime Kaplan–Meier della sopravvivenza globale nella popolazione intent-to-treat, stratificate in base alla terapia adiuvante o neoadiuvante e alla regione geografica. La sopravvivenza globale mediana tra i pazienti trattati con pertuzumab, trastuzumab e docetaxel (gruppo pertuzumab) è stata di 56,5 mesi, 15,7 mesi in più rispetto alla sopravvivenza tra i pazienti trattati con placebo, trastuzumab e docetaxel (gruppo di controllo). I segni di spunta indicano eventi di censura. Il pannello B mostra gli hazard ratio e gli intervalli di confidenza del 95% per la sopravvivenza globale in tutti i sottogruppi prespecificati in base alle caratteristiche basali, senza stratificazione. La razza o il gruppo etnico è stato determinato dall’investigatore. “Altro” include indiani d’America o nativi dell’Alaska, nativi hawaiani o altri isolani del Pacifico e altre popolazioni. Un grado di 3+ sull’analisi immunoistochimica (IHC) indica la positività per il recettore umano del fattore di crescita epidermico 2 (HER2). Per la valutazione dello stato HER2, le analisi di sottogruppi prespecificati sono state limitate a pazienti i cui tumori avevano un punteggio IHC di 3 + o uno stato positivo di ibridazione in situ di fluorescenza (FISH), poiché queste categorie rappresentavano circa il 90% dei pazienti. CI denota intervallo di confidenza, recettore dell’estrogeno ER e recettore del progesterone PgR.

I decessi sono stati riportati in 168 pazienti su 402 (41,8%) nel gruppo pertuzumab e in 221 pazienti su 406 (54,4%) nel gruppo di controllo (hazard ratio favorevole al gruppo pertuzumab, 0,68; intervallo di confidenza del 95%, da 0,56 a 0,84; P<0,001) (Figura 2A). La sopravvivenza globale mediana è stata di 56,5 mesi (IC al 95%, da 49,3 a non raggiunta) nel gruppo trattato con pertuzumab e di 40,8 mesi (IC al 95%, da 35,8 a 48,3) nel gruppo di controllo, con una differenza di 15,7 mesi. Il tasso di sopravvivenza globale stimato di Kaplan–Meier è stato del 94,4% (IC al 95%, da 92,1 a 96,7) nel gruppo pertuzumab e dell ‘ 89,0% (IC al 95%, da 85,9 a 92.1) nel gruppo di controllo a 1 anno; 80,5% (95% IC, da 76,5 a 84,4) e 69,7% (95% IC, da 65,0 a 74,3), rispettivamente, a 2 anni; 68,2% (95% IC, da 63,4 a 72,9) e 54,3% (95% IC, da 49,2 a 59,4), rispettivamente, a 3 anni; e 57,6% (95% IC, 52,4 a 62,7) e 45,4% (IC al 95%, da 40,2 a 50,6), rispettivamente, a 4 anni. Analisi esplorative in sottogruppi predefiniti hanno mostrato un beneficio consistente con pertuzumab (Figura 2B). L’hazard ratio di morte per qualsiasi causa tra i pazienti precedentemente trattati con trastuzumab (47 pazienti nel gruppo pertuzumab e 41 pazienti nel gruppo di controllo) era 0.80 (IC al 95%, da 0,44 a 1,47).

Analisi di sensibilità

I 48 pazienti senza progressione di malattia che hanno scelto di passare dal gruppo di controllo a ricevere pertuzumab erano tutti in trattamento da 2 anni o più. Quando i loro dati sono stati censurati al momento della prima dose di pertuzumab, la sopravvivenza globale mediana è stata di 56,5 mesi (95% IC, da 49,3 a non raggiunta) nel gruppo pertuzumab e di 39,6 mesi (95% IC, da 35,0 a 45,1) nel gruppo di controllo (hazard ratio, 0,63; 95% IC, da 0,52 a 0,78; P<0,001) (Fig. S1A nell’appendice supplementare, disponibile all’indirizzo NEJM.org). Quando i pazienti crossover sono stati esclusi, la sopravvivenza globale mediana è stata di 56,5 mesi (IC al 95%, da 49,3 a non raggiunta) nel gruppo pertuzumab e di 34,7 mesi (IC al 95%, da 31,2 a 39,4) nel gruppo di controllo (hazard ratio per morte per qualsiasi causa, 0,55; IC al 95%, da 0,45 a 0,67; P<0,001) (Fig. S1B nell’appendice supplementare).

Sopravvivenza libera da progressione valutata dallo sperimentatore

Figura 3.Figura 3. Sopravvivenza libera da progressione.

Il pannello A mostra le stime di Kaplan–Meier della sopravvivenza libera da progressione valutata dallo sperimentatore nella popolazione intention-to-treat, stratificata in base alla terapia adiuvante o neoadiuvante e alla regione geografica. La sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 18,7 mesi nel gruppo trattato con pertuzumab rispetto ai 12,4 mesi del gruppo di controllo, con un miglioramento di 6,3 mesi. I segni di spunta indicano eventi di censura. Il pannello B mostra gli hazard ratio e gli intervalli di confidenza del 95% per la sopravvivenza libera da progressione valutata dallo sperimentatore in tutti i sottogruppi prespecificati in base alle caratteristiche basali, senza stratificazione.

Nell’analisi intention-to-treat valutata dallo sperimentatore, gli eventi si sono verificati in 284 pazienti su 402 (70,6%) nel gruppo pertuzumab e in 320 pazienti su 406 (78,8%) nel gruppo di controllo (hazard ratio, 0,68; IC al 95%, da 0,58 a 0,80; P<0,001) (Figura 3A). I risultati delle analisi dei sottogruppi sono stati coerenti (figura 3B). Le mediane sono rimaste invariate rispetto all’analisi intermedia di maggio 2012 (18.7 mesi nel gruppo pertuzumab e 12,4 mesi nel gruppo di controllo, con un miglioramento di 6,3 mesi).5

Durata della risposta

La durata della risposta è stata valutata indipendentemente in pazienti con una risposta parziale o completa confermata al momento dell’analisi primaria (275 pazienti nel gruppo pertuzumab e 233 nel gruppo di controllo). La durata mediana della risposta è stata di 20,2 mesi nel gruppo trattato con pertuzumab (IC al 95%, da 16,0 a 24,0) e di 12,5 mesi nel gruppo di controllo (IC al 95%, da 10,0 a 15,0).

Terapie per il cancro al seno dopo interruzione del trattamento in studio

Tabella 1.Tabella 1. Trattamenti per il cancro al seno ricevuti da pazienti che hanno interrotto il trattamento in studio.

Tra i 704 pazienti della popolazione intention-to-treat che hanno ricevuto terapie per il cancro al seno dopo l’interruzione del trattamento in studio, la proporzione di pazienti che hanno ricevuto vari farmaci è stata bilanciata nei due gruppi di studio (Tabella 1). Un totale del 72,9% dei pazienti nel gruppo pertuzumab e del 71,5% nel gruppo di controllo ha ricevuto una terapia mirata a HER2.

Esposizione al trattamento

Il numero mediano di cicli di trattamento in studio ricevuti dai pazienti nella popolazione di sicurezza è stato 24 nel gruppo pertuzumab (intervallo da 1 a 96; 197 pazienti hanno ricevuto più del numero mediano) e 15 nel gruppo di controllo (intervallo da 1 a 67). I pazienti che sono passati al gruppo pertuzumab hanno ricevuto una mediana di 22,5 cicli di pertuzumab (intervallo da 1 a 28), che era simile al numero mediano di cicli ricevuti dai pazienti nella popolazione di sicurezza di pertuzumab. L’esposizione a Docetaxel non è cambiata tra i cut-off dei dati (mediana, 8 cicli in ciascun gruppo).

Profilo degli effetti indesiderati e sicurezza cardiaca

Tutti i pazienti

Tabella 2.Tabella 2. Eventi avversi dopo la sospensione di Docetaxel nella popolazione di sicurezza.

I tassi di eventi avversi sono rimasti coerenti con quelli dell’analisi primaria, con cefalea, infezione del tratto respiratorio superiore e spasmo muscolare segnalati come nuovi eventi avversi con una differenza di almeno 5 punti percentuali tra i gruppi. La maggior parte degli eventi sono stati di grado 1 o 2 e si sono verificati durante la somministrazione di docetaxel e sono diminuiti dopo la sospensione. Un elenco degli eventi avversi più comuni di tutti i gradi che si sono verificati con una frequenza pari o superiore al 25% o che hanno mostrato una differenza complessiva di almeno 5 punti percentuali tra i gruppi di studio è riportato nella tabella S1 dell’appendice supplementare. La tabella 2 mostra le percentuali degli stessi eventi avversi più comuni dopo la sospensione di docetaxel.

Il tasso di disfunzione ventricolare sinistra, come definito dal National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, versione 3.0, e la New York Heart Association, 6 era leggermente inferiore nel gruppo pertuzumab rispetto al gruppo di controllo (6,6% vs. 8,6% ). Si è verificato un nuovo evento di disfunzione ventricolare sinistra sintomatica nel gruppo trattato con pertuzumab dopo 40 mesi, evento che si è risolto dopo 3 mesi con la sospensione di entrambi gli anticorpi. Riduzioni della LVEF del 10% o più dal basale a un valore assoluto inferiore al 50% si sono verificate in 24 pazienti su 394 (6,1%) nel gruppo pertuzumab e in 28 pazienti su 378 (7,4%) nel gruppo di controllo. Le diminuzioni sono state invertite in 21 pazienti su 24 (87.5%) nel gruppo pertuzumab e 22 pazienti su 28 (78,6%) nel gruppo di controllo.

La maggior parte dei decessi è dovuta alla progressione della malattia (in 150 dei 408 pazienti del gruppo pertuzumab e in 196 dei 396 pazienti del gruppo di controllo). Altre cause di morte sono state neutropenia febbrile o infezione (in 7 dei 408 pazienti nel gruppo pertuzumab e 6 dei 396 pazienti nel gruppo di controllo) e cause classificate come “altre” o “sconosciute” (in 12 dei 408 pazienti nel gruppo pertuzumab e 15 dei 396 pazienti nel gruppo di controllo).

Popolazione di crossover

Non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza tra i pazienti del gruppo di controllo che sono passati per ricevere pertuzumab. La maggior parte degli eventi erano di grado 1 o 2. Dei 221 eventi nel gruppo crossover, 7 erano eventi di grado 3 e 2 erano eventi di grado 4 (diarrea e disidratazione nello stesso paziente). C’è stata una morte per una causa sconosciuta. Non è stata riportata alcuna disfunzione ventricolare sinistra sintomatica dopo crossover. Due pazienti hanno avuto riduzioni asintomatiche della LVEF.