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Un segno numerico (#) viene utilizzato con questa voce a causa di prove che la sindrome di Char (CHAR) è causata da mutazione eterozigote nel gene TFAP2B (601601) sul cromosoma 6p12.
Caratteristiche Cliniche
Davidson (1993) ha descritto una grande famiglia in cui 9 membri in 6 fratelli in 3 generazioni dotto arterioso pervio (PDA; vedere 607411) in associazione con caratteristiche facciali inusuali, vale a dire, ampio, fronte alta, profilo piatto e naso corto con un largo e appiattito suggerimento. Le caratteristiche facciali sembravano seguire un modello di pedigree autosomico dominante con almeno 1 istanza di trasmissione maschio-maschio; PDA ha mostrato penetranza incompleta. PDA è stato segnalato dalla famiglia per essere presente in 2 altri membri, uno dei quali è stato detto di avere i tratti del viso e uno no.
Pierpoint e Sletten (1994) hanno usato la sindrome del Char eponimo per PDA familiare con caratteristiche facciali insolite, tra cui un lungo filtro, fessure palpebrali downslanting e labbra spesse. Hanno riportato una nuova famiglia in cui 7 membri avevano PDA. La nascita prematura non era un fattore in nessuno di questi individui. PDA era stata l’unica forma di anomalia cardiaca congenita presente nei membri della famiglia ad eccezione di un bambino di 8 anni che aveva un piccolo difetto muscolare del setto ventricolare. Tre generazioni sono state colpite in un modello di pedigree autosomico dominante.
Sletten e Pierpont (1995) hanno osservato 7 parenti in 5 sibships in 3 generazioni di una famiglia con dotto arterioso brevetto e un aspetto facciale leggermente insolito con prominente midface con allungamento del naso e appiattimento del ponte nasale, occhi spalancati, fessure palpebrali abbassate, ptosi lieve, labbra spesse e orecchie apparentemente leggermente basse. Il modello era coerente con l’ereditarietà autosomica dominante sebbene non fosse stata osservata alcuna trasmissione da maschio a maschio. Sletten e Pierpont (1995) hanno dato un’ampia tabulazione dei rapporti di PDA familiare. Indicarono la sindrome riportata da Char (1978) in cui il dotto arterioso patentato era associato a una facies molto più insolita con filtro corto, labbra a becco d’anatra, ptosi e orecchie basse. Temple (1992) ha anche descritto questa sindrome, riferendosi ad essa come sindrome di Char.
Slavotinek et al. (1997) descrisse una famiglia con PDA, un aspetto distintivo del viso (chiarore del sopracciglio, naso corto e labbra “duck-bill”), polidattilia e clinodattilia del quinto dito. I tratti del viso sono stati considerati compatibili con la sindrome di CHAR. Sette membri di 3 generazioni sono stati colpiti, con 2 istanze di trasmissione da maschio a maschio. Questo è stato il primo rapporto di polidattilia associata che era di tipo interstiziale. È stato illustrato il piede di 1 paziente con 2 dita attaccate al quarto metatarso. È stata notata l’evoluzione del fenotipo con l’età; i reperti facciali nei parenti più anziani erano meno pronunciati e le labbra “duck-bill” meno prominenti.
Satoda et al. (1999) nella foto caratteristiche facciali caratteristiche, tra cui filtro corto, labbra prominenti, ponte nasale piatto con narici rovesciate e ptosi. Hanno anche illustrato i cambiamenti nella mano: falangi medie assenti con ipoplasia delle falangi prossimali e distali.
Zannolli et al. (2000) ha riportato un padre e una figlia con sindrome di Char. Entrambi avevano le caratteristiche tipiche del viso così come lo strabismo e le anomalie del piede. La figlia aveva anche il dotto arterioso patentato. Entrambi i pazienti avevano capezzoli soprannumerari (163700), un risultato non descritto prima nella sindrome di Char.
Sweeney et al. (2000) ha riportato una madre, un figlio e una figlia con le caratteristiche facciali tipiche della sindrome del Char. Il figlio aveva sinfalangismo delle articolazioni interfalangee distali del quinto dito con perdita di pieghe cutanee sovrastanti e clinodattilia. La madre aveva caratteristiche digitali simili, e la figlia è stato detto di averli, ma non è stato esaminato personalmente dagli autori.
Mani et al. (2005) ha studiato una grande famiglia di 3 generazioni con sindrome di Char (famiglia K144) in cui c’erano 22 individui affetti, tra cui 9 con PDA, dismorfismo facciale e clinodattilia e 13 che hanno mostrato dismorfologia e clinodattilia senza PDA. Inoltre, c’era 1 portatore obbligato che era nonpenetrante per tutte le caratteristiche, e 1 bambino è morto nel periodo neonatale da insufficienza cardiaca, con coartazione dell’aorta, valvola aortica bicuspide e un grande PDA. Tutti i 9 pazienti con PDA, incluso il bambino deceduto, sono nati a termine da una normale gestazione e sono stati diagnosticati tra il periodo neonatale e l’età di 30 anni. Pertanto, in questa famiglia, il PDA ha mostrato penetranza incompleta, mentre la facies dismorfica e la clinodattilia hanno mostrato evidenza di alta penetranza. Un’ulteriore valutazione dei membri della famiglia ha rivelato caratteristiche aggiuntive segreganti con il disturbo, tra cui l’ipodontia in 14 individui affetti, che hanno mantenuto i loro denti primari e parzialmente o completamente privi di denti secondari, e la parasonnia in 13, che coinvolge il sonnambulismo associato al comportamento alla ricerca di cibo. C’erano anche 10 membri della famiglia affetti che mostravano osso occipitale protuberante con peli grossolani sovrastanti; in ogni caso, il bordo dell’occipite aveva una cresta affilata, suggestiva di craniosinostosi. Nessuna di queste funzionalità aggiuntive è stata osservata in nessun membro della famiglia non affetto. Mani et al. (2005) ha anche studiato un padre affetto e 2 figlie di una famiglia non correlata con sindrome di Char (famiglia K145). Tutti esibivano PDA, facies dismorfiche e clinodattilia; anche la sorella del padre era stata colpita. Mani et al. (2005) ha osservato che oltre alla clinodattilia delle dita, i membri affetti di entrambe le tribù avevano diversi gradi di clinodattilia del quarto e del quinto dito, e la sindattilia del quarto e del quinto dito è stata osservata in 4 individui affetti.
Mappatura
Satoda et al. (1999) ha eseguito l’analisi del linkage in 2 generi multigenerazionali precedentemente segnalati con sindrome di Char (Char, 1978; Sletten e Pierpont, 1995). Il legame è stato trovato con parecchi marcatori polimorfici del DNA che mappano a 6p21-p12. Un punteggio lod massimo di 2 punti di 8,39 è stato osservato con D6S1638 a theta = 0,00. L’analisi dell’aplotipo ha identificato eventi ricombinanti che hanno definito il locus della sindrome di Char con alta probabilità in una regione di 3,1 cm.
Genetica molecolare
Satoda et al. (2000) ha utilizzato una strategia genica candidato posizionale e mappato TFAP2B (601601), codificando un fattore di trascrizione che esprime le cellule della cresta neurale, nella regione critica della sindrome del Char e ha identificato mutazioni missense eterozigote che alterano i residui conservati in 2 famiglie colpite (601601.0001-601601.0002). Le proteine mutanti TFAP2B si dimerizzavano correttamente in vitro ma mostravano un legame anormale con la sequenza target TFAP2. La dimerizzazione di entrambi i mutanti con TFAP2B normale ha influenzato negativamente la transattivazione, dimostrando un meccanismo dominante-negativo. Satoda et al. (2000) ha concluso che il loro lavoro mostra che TFAP2B ha un ruolo nello sviluppo duttale, facciale e degli arti e suggerisce che la sindrome del Char deriva dal derangement dei derivati delle cellule della cresta neurale.
Zhao et al. (2001) ha studiato 8 pazienti con sindrome di Char e ha identificato 4 nuove mutazioni nel gene TFAP2B; 3 si è verificato nel dominio di base (601601.0003-601601.0005) e l’altro ha interessato un motivo PY conservato nel dominio di transattivazione (601601.0006). Zhao et al. (2001) ha scoperto che tutte e 4 le mutazioni, così come 2 mutazioni precedentemente identificate nel dominio di base, avevano effetti negativi dominanti quando espressi nelle cellule eucariotiche. Gli individui affetti con la mutazione del motivo PY avevano un’alta prevalenza di dotto arterioso brevetto, ma solo lievi anomalie del viso e della mano rispetto agli individui con mutazioni del dominio di base (legame al DNA). Gli autori hanno concluso che questa correlazione supporta l’esistenza di coattivatori TFAP2 che hanno specificità tissutale e sono importanti per lo sviluppo duttale ma meno critici per lo sviluppo craniofacciale e degli arti.
In una grande famiglia di 3 generazioni che segrega la sindrome autosomica dominante del Char, Mani et al. (2005) ha identificato l’eterozigosità per una mutazione del sito di giunzione (601601.0007) nel gene TFAP2B che si è segregato con la malattia nella famiglia e non è stato trovato in 200 cromosomi di controllo non correlati. Inoltre, l’eterozigosità per una diversa mutazione del sito di giunzione in TFAP2B è stata identificata in una famiglia non correlata con sindrome di Char. Gli autori hanno notato che in contrasto con le mutazioni TFAP2B dominante-negative precedentemente riportate nella sindrome di Char, il meccanismo della malattia in questi 2 generi era probabile che fosse aploinsufficienza.