Trattamento della fibrosi interstiziale e dell’atrofia tubulare
Le opzioni terapeutiche limitate per la nefropatia cronica da allotrapianto accertata includono l’inibizione del sistema renina-angiotensina e l’alterazione della strategia farmacologica immunosoppressiva. Uno studio europeo retrospettivo ha rilevato che l’esito dell’allotrapianto renale è stato influenzato dal relativo cambiamento nella funzione renale nel tempo, dall’escrezione urinaria di proteine, dall’ipertensione e dal blocco del sistema renina-angiotensina.In questa coorte non randomizzata, la sopravvivenza allotrapianto renale dopo trattamento con blocco del sistema renina-angiotensina è stata significativamente più lunga a 6,3 anni rispetto a 1,8 anni nei pazienti non trattati. È stato anche suggerito che la terapia con inibitore della reduttasi 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A può avere un impatto sulla sopravvivenza allotrapianto renale. Sfortunatamente, l’ipotesi nulla è stata supportata in un’analisi post hoc dello studio ALERT (Assessment of Lescol in Renal Transplantation).95 Più di 2000 pazienti sottoposti a trapianto renale sono stati randomizzati a ricevere fluvastatina o placebo e seguiti per 6 anni. Sebbene il trattamento con fluvastatina abbia ridotto significativamente il colesterolo, non è stato osservato alcun effetto significativo sull’incidenza della perdita di trapianto renale o della GFR. Va notato che la fluvastatina non ha avuto alcun impatto sulla mortalità totale o sulla perdita del trapianto.107 Tuttavia, fluvastatina si è rivelata un agente sicuro ed efficace per la riduzione del colesterolo lipoproteico a bassa densità ed è stata associata ad un ridotto rischio di eventi cardiaci avversi importanti nei pazienti sottoposti a trapianto di rene.
Una varietà di strategie immunosoppressive per il trattamento di IF/TA stabiliti sono state studiate nel tempo. Tali approcci hanno incluso l’aggiunta di MMF, il ritiro di CIs e l’aggiunta di SRL.
La maggior parte dei centri di trapianto utilizza abitualmente MMF come parte del loro protocollo immunosoppressivo di induzione e mantenimento standard. Tuttavia, un numero limitato di pazienti continua ad assumere azatioprina come componente antimetabolita del loro regime immunosoppressivo. È stato suggerito che tali pazienti possono trarre beneficio dal passaggio a MMF. In uno studio non randomizzato su pazienti trattati con allotrapianto renale con nefropatia cronica da allotrapianto con biopsia, la MMF è stata sostituita con azatioprina.108 All’inclusione, ogni gruppo ha ricevuto 2 g/die di MMF e azatioprina è stata interrotta. Prima dell ‘introduzione dell’ MMF, la funzione renale stava peggiorando progressivamente. Dopo l’introduzione di MMF, la funzione renale si è stabilizzata e si è osservato un cambiamento significativo nella pendenza del GFR.
Il potenziale nefrotossico a lungo termine di entrambi i CIs è stato ben caratterizzato. Sebbene tacrolimus possa essere meno nefrotossico della ciclosporina, l’eliminazione di entrambi i farmaci rimane una strategia interessante nei pazienti con IF/TA accertati che stanno perdendo la funzione del trapianto. Il ritiro di una nefrotossina deve essere bilanciato contro il rischio di rigetto e, di conseguenza, le strategie di ritiro CI di solito impiegano l’introduzione di un potente agente nonnefrotossico come MMF o SRL. Uno studio prospettico randomizzato ha confrontato l’introduzione di MMF con o senza sospensione di CI in pazienti sottoposti a trapianto a lungo termine con IF/TA istologicamente comprovata e deterioramento della funzionalità renale.Un’analisi ad interim ha rilevato una differenza maggiore del previsto tra i gruppi in termini di deterioramento della funzionalità renale e lo studio è stato interrotto prematuramente. C’erano 20 pazienti nel gruppo di sospensione dell ‘MMF/CI e 19 pazienti nel gruppo di sospensione dell’ MMF/CI. La funzione renale e il controllo della pressione arteriosa sono migliorati nella doppia terapia rispetto al gruppo trattato con tripla terapia e non si sono verificati rigetti acuti. In uno studio multicentrico controllato, i pazienti trattati con CSA allotrapianto renale con IF/TA sono stati randomizzati a sospendere la loro CsA con l’aggiunta concomitante di MMF al loro regime o a continuare il trattamento con CsA.110 Il cinquantotto percento dei pazienti a cui è stato ritirato il CsA ha raggiunto l’endpoint primario definito come stabilizzazione o riduzione della creatinina sierica, come evidenziato da un miglioramento della pendenza del diagramma 1/SCr e nessuna perdita di innesto rispetto al 32% dei pazienti che hanno continuato il CsA. Non ci sono stati rigetti acuti nel gruppo di sospensione di CsA durante il periodo di studio.
Vari studi hanno indicato che la SRL è altrettanto efficace della ciclosporina nel prevenire il rigetto precoce dell’allotrapianto. Gli effetti avversi di SRL includono edema, trombocitopenia, iperlipidemia e ritardata guarigione delle ferite. Gli studi pivotal che hanno studiato la SRL al posto della CsA hanno indicato che i pazienti trattati con SRL avevano un GFR significativamente più alto alla fine del primo anno post-trapianto. Ora è anche riconosciuto che la SRL è associata ad almeno una certa nefrotossicità come evidenziato dal prolungamento della DGF immediatamente post-trapianto e dallo sviluppo di proteinuria a lungo termine in alcuni pazienti. In un’analisi di biopsie di allotrapianto renale pre-trapianto e 1 anno di pazienti arruolati in uno studio multicentrico, i pazienti che hanno ricevuto ciclosporina e SRL durante i primi 3 mesi post-trapianto sono stati assegnati in modo casuale a continuare la ciclosporina o a farla ritirare.La percentuale di pazienti in cui le lesioni patologiche croniche progredivano era più bassa nel gruppo di eliminazione della ciclosporina. C’era significativamente meno malattia interstiziale e tubulare cronica, mentre non sono state osservate differenze nel rigetto. In uno studio su 59 pazienti sottoposti a trapianto renale con IF / TA convertiti in SRL, la funzionalità renale è migliorata nel 54% e peggiorata nel 46%.112 I tassi di sopravvivenza del paziente e del trapianto sono stati del 100% e del 92%, rispettivamente, a 1 anno. In un’analisi multivariata, la proteinuria inferiore a 800 mg / die era l’unica variabile indipendente che prevedeva un esito favorevole.