Micofenolato sodico contro micofenolato mofetile: una revisione delle loro caratteristiche comparative Zolezzi M

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Zolezzi M. Micofenolato sodico contro micofenolato mofetile: una revisione delle loro caratteristiche comparative. Saudi J Rene Dis Transpl 2005;16:140-5

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Zolezzi M. Micofenolato sodico contro micofenolato mofetile: una revisione delle loro caratteristiche comparative. Arabia J Rene Dis Transpl 2005 ;16:140-5. Disponibile da: https://www.sjkdt.org/text.asp?2005/16/2/140/32932

Introduzione

Micofenolato sodico con rivestimento enterico (ECMS) (Myofortic®, Novartis Inc.) è stato approvato dal Ministero della Salute dell’Arabia Saudita nell’aprile 2003, poco dopo che questo nuovo prodotto ha ricevuto la sua prima approvazione normativa in Svizzera nell’ottobre 2002. Da allora, ECMS ha ottenuto l’approvazione in più di 36 paesi in tutto il mondo. L’ECMS ha inoltre rispettato la procedura europea di mutuo riconoscimento (MRP) ed è stato approvato per la prevenzione del rigetto acuto negli allotrapianti renali in pazienti adulti nel febbraio 2004. Inoltre, nel marzo 2004, la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha approvato per essere utilizzato in combinazione con ciclosporina e corticosteroidi per prevenire il rigetto di organi nei pazienti trapiantati di rene. La FDA ha basato la sua approvazione sui risultati di due studi clinici randomizzati, multicentrici, in doppio cieco di oltre 700 pazienti trapiantati di recente (de novo) e di mantenimento, rispetto a micofenolato mofetile (MMF). , Questi studi e della letteratura recente supplementare su ECMS e MMF saranno rivisti in questo articolo.

Una panoramica di ECMS

ECMS è una nuova formulazione enterico-rivestita che consegna l’acido micofenolico attivo della frazione (MPA), che in primo luogo è stato isolato dalla penicillina glaucum della muffa in 1898. L’MPA inibisce l’inosina monofosfato deidrogenasi (IMPDH), un enzima vitale nella sintesi de novo del nucleotide di guanosina, impedendone l’incorporazione nel DNA; inibendo così la crescita e la divisione dei linfociti. L’MPA è la stessa parte attiva fornita dal pro-farmaco MMF (Cellcept®, Roche Pharmaceuticals), che viene combinato con la parte mofetile per migliorare la biodisponibilità orale dell’agente.
Gli effetti collaterali gastrointestinali (GI) hanno limitato significativamente l’utilizzo efficace di agenti contenenti MPA, come MMF. L ‘ECMS è stato progettato per ridurre gli eventi avversi GI dell’ MPA (in particolare nausea, vomito, dispepsia e dolore addominale), consentendo nel contempo un assorbimento più sostenuto dell ‘MPA erogato nell’ intestino tenue. Ciò è stato evidenziato dal tempo più lungo di ECMS per raggiungere la concentrazione plasmatica di picco (2 ore) rispetto a MMF (0,8 ore) , riducendo così il potenziale di tossicità gi superiore. È stato anche suggerito che un’esposizione più elevata e più sostenuta all’MPA può essere raggiunta con ECMS, che a sua volta può migliorare i risultati nei pazienti trapiantati renali.

Efficacia Clinica e Sicurezza

Due importanti pivotal di fase III di sperimentazione , (conosciuta come ERL B301 e ERL B302) che ha indagato l’efficacia e la sicurezza di ECMS nel trapianto renale sono riassunti in .
Risultati dello studio 1-ERL B301: Efficacia e sicurezza
Questo studio ha misurato l’efficacia e la tollerabilità di ECMS rispetto a MMF. I due gruppi erano ben abbinati per le caratteristiche del paziente. L’efficacia comparabile è stata dimostrata nei primi sei mesi dopo il trapianto; i tassi di rigetto acuto sono stati del 20,7% per il gruppo ECMS rispetto al 22,4% per il gruppo MMF (p non era significativo). Anche i tassi di morte, perdita di innesto e perdita di follow-up erano simili. In particolare, c’era una frequenza comparabile di eventi avversi (compresi quelli che coinvolgono il tratto gastrointestinale) tra i due gruppi.
Risultati dello studio 2-ERL B302: Tollerabilità e sicurezza
L’obiettivo di questo studio era valutare la sicurezza e la tollerabilità degli ECMS al fine di stabilire se i pazienti sottoposti a trapianto renale stabile con MMF potessero essere convertiti in modo sicuro in ECMS. L ‘end point primario di valutazione dell’ incidenza e della gravità degli eventi gastrointestinali e della neutropenia nei primi tre mesi è stato raggiunto senza alcun significato tra i due gruppi. Inoltre, la frequenza di rigetto acuto, perdita del trapianto, morte e perdita al follow-up è stata del 3,1% per il gruppo ECMS e del 3,7% per il gruppo MMF (p non era significativa).
In entrambi gli studi, il trattamento con ECMS ha sostenuto nel tempo una maggiore esposizione sistemica all’MPA, sebbene nel complesso l’efficacia non sia stata superiore. La decisione della FDA sull’ECMS si è basata sui risultati di questi studi, che hanno coinvolto più di 700 pazienti sottoposti a trapianto renale de novo e di mantenimento.
Sia gli eventi avversi ematologici che gastrointestinali sono associati all’uso di agenti MPAcontaining come MMF ed ECMS. Questi eventi avversi includono anemia, aumento del rischio di infezioni opportunistiche, nausea, vomito, diarrea, gastrite e ulcere. In precedenti studi con MMF (dose tipica 2g al giorno), vari effetti collaterali GI sono stati osservati in fino al 48% dei pazienti: nausea / vomito fino al 34%, dolore addominale nel 25% e fastidio allo stomaco nel 10%. Negli studi clinici registrativi discussi sopra, ECMS e MMF hanno mostrato profili di eventi avversi simili. Le reazioni avverse più comuni associate a ECMS negli studi clinici includono stitichezza, nausea, diarrea e nasofaringite nei pazienti di mantenimento. Gli eventi avversi riportati in più del 20% dei pazienti trattati con terapia di associazione con ciclosporina e corticosteroidi nello studio renale de novo della durata di 12 mesi e negli studi renali di mantenimento sono stati simili tra i gruppi di pazienti trattati con ECMS e MMF.

Considerazioni terapeutiche

I risultati degli studi presentati in questa revisione non hanno mostrato differenze statisticamente significative nella sicurezza o efficacia tra ECMS e MMF. Gli studi hanno riportato che fino al 7% dei pazienti che assumevano MMF richiedeva almeno una modifica della dose. , I pazienti che hanno subito una riduzione iniziale nella dose di MMF sono stati otto volte più probabili soffrire il rigetto acuto dell’organo rispetto a quelli che non avevano avuto un aggiustamento della dose. Per questi pazienti, ECMS può essere un’alternativa adatta.

Prescrizione di informazioni per ECMS

1. Dose e somministrazione
ECMS è attualmente disponibile sotto forma di compresse ritardate contenenti 180 o 360 mg di MPA. Gli ingredienti inattivi includono biossido di silicio colloidale, crospovidone, lattosio anidro, magnesio stearato, povidone (K-30) e amido. La dose raccomandata nel trapianto renale adulto è di 720 mg due volte al giorno (BID), preferibilmente a stomaco vuoto, un’ora prima o due ore dopo l’assunzione di cibo. Non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio nell ‘insufficienza renale; tuttavia, nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min, i pazienti devono essere monitorati per i segni di tossicità dell’ MPA. Sebbene negli studi clinici non siano state identificate differenze nelle risposte tra pazienti anziani e pazienti più giovani, la selezione della dose negli anziani deve essere cauta, riflettendo la maggiore frequenza di diminuzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca e di malattie concomitanti o altre terapie farmacologiche.
Nei pazienti pediatrici la dose deve essere aggiustata in base alla superficie corporea (BSA). L’attuale dose raccomandata è di 400 mg / m2 BID, fino ad un massimo di 720 mg BID. Queste raccomandazioni posologiche si basano sui risultati di uno studio, che ha riportato che il profilo farmacocinetico della ECMS nei pazienti pediatrici era simile a quello osservato nella popolazione adulta. Tuttavia, sono necessari ulteriori dati di efficacia e sicurezza in questa fascia di età.
I pazienti devono essere informati che le compresse non devono essere frantumate, masticate o tagliate prima dell’ingestione. Le compresse devono essere deglutite intere per preservare l’integrità del rivestimento enterico. Alcuni studi hanno indicato che i pasti ad alto contenuto di grassi possono influenzare il tasso di assorbimento di questo farmaco. Per evitare la variabilità dell ‘assorbimento dell’ MPA tra le dosi, l ‘ ECMS deve essere assunto a stomaco vuoto.

2. Precauzioni e parametri di monitoraggio
In termini generali, i pazienti che ricevono regimi immunosoppressivi che coinvolgono combinazioni di farmaci, incluso ECMS, come parte di un regime immunosoppressivo sono ad una maggiore suscettibilità alle infezioni, al possibile sviluppo di linfomi e altre neoplasie, in particolare della pelle. Tuttavia, questo rischio sembra essere correlato all’intensità e alla durata dell’immunosoppressione piuttosto che all’uso di qualsiasi agente specifico.
In considerazione dei rischi di cui sopra, i pazienti che ricevono ECMS devono essere gestiti in strutture attrezzate e dotate di adeguate risorse mediche di laboratorio e di supporto. Si raccomanda di eseguire un esame emocromocitometrico completo settimanalmente per il primo mese, due volte al mese per il secondo e il terzo mese di trattamento e mensilmente per i successivi nove mesi. Se si sviluppa neutropenia, la dose di ECMS deve essere aggiustata di conseguenza.
La FDA degli Stati Uniti ha assegnato ECMS una categoria di gravidanza di C; cioè, dovrebbe essere usato nelle donne in gravidanza solo se il potenziale beneficio supera il potenziale rischio per il feto.
Sebbene non vi siano studi adeguati e ben controllati su donne in gravidanza, sono stati osservati studi teratologici condotti su animali che hanno ricevuto ECMS, malformazioni nella prole.
3. Interazioni farmacologiche
Non sono disponibili molti studi che riportano interazioni farmacologiche con ECMS, ed è importante tenere presente che alcune interazioni riportate con MMF possono verificarsi anche con ECMS. elenca alcune delle interazioni riportate con ECMS. , inoltre, i farmaci che alterano la flora GI possono interagire con ECMS interrompendo il ricircolo entero-epatico. L ‘interferenza dell’ acido micofenolico glucoronide, il metabolita predominante dell ‘MPA, può anche portare ad una minore disponibilità di MPA per l’ assorbimento.

Caratteristiche Comparative con MMF

è importante capire che l’MPA è la frazione attiva di consegna immunosoppressori caratteristiche di entrambi, ECMS e MMF. La differenza principale fra i due è che il MMF deve essere metabolizzato in primo luogo all’MPA attivo mentre ECMS è una formulazione enterico-rivestita di MPA. A differenza del MMF, che viene assorbito nello stomaco, l’ECMS viene assorbito principalmente nell’intestino tenue.
Una questione importante che è stata discussa in letteratura come di particolare importanza quando si confrontano questi due farmaci è la suggestiva evidenza che l’efficacia terapeutica dell’MPA è aumentata quando la sua esposizione sistemica, espressa come AUC (0-24h), è maggiore di 30 µg/ml. A dosi standard, ECMS è stato in grado di raggiungere costantemente questo obiettivo. Tuttavia, nei due studi clinici registrativi descritti in precedenza, ciò non ha determinato una differenza statisticamente significativa nella riduzione del rigetto allotrapianto, della perdita dell ‘innesto o della morte del paziente rispetto all’ MMF. , Altre differenze tra i due sali sono riassunte in . ,

Commutazione Pazienti da MMF per ECMS

Un ruolo fondamentale, di 12 mesi, di fase III, randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, double-dummy, in parallelo il gruppo di studio è stato progettato per stabilire se la manutenzione pazienti sottoposti a trapianto renale ricevere MMF potrebbe essere convertito a ECMS terapia, senza compromettere il profilo di sicurezza ed efficacia. Gli endpoint primari di sicurezza erano l’incidenza e la gravità degli eventi avversi GI a 3 mesi e l’incidenza di neutropenia, definita come 3, entro i primi 3 mesi. Gli endpoint secondari comprendevano la valutazione dei profili generali di sicurezza ed efficacia. I pazienti hanno ricevuto ECMS, 720 mg BID o MMF, 1000 mg BID per 12 mesi.
I risultati hanno mostrato una tendenza a favorire ECMS per i punteggi di gravità degli eventi avversi GI suggerendo un potenziale beneficio offerto dalla formulazione entericcoated di MPA. In termini di efficacia, c’è stata una tendenza verso pazienti con ECMS che hanno riscontrato un minor numero di fallimenti di efficacia (variabile composita di rigetto acuto dimostrato da biopsia, perdita di trapianto, morte o perdita di follow-up) durante il periodo di studio di 12 mesi. Un rapporto simile di altri ricercatori è stato recentemente pubblicato.
Sebbene questo studio suggerisca che i pazienti sottoposti a trapianto renale di mantenimento trattati con MMF possono essere convertiti in ECMS senza compromettere l’efficacia o la tollerabilità, questi risultati devono essere confermati in studi più ampi. Quando si considera questo interruttore, è importante tenere presente che ECMS e MMF compresse e capsule non devono essere usati in modo intercambiabile senza controllo medico perché il tasso di assorbimento dopo la somministrazione di questi due prodotti non è equivalente.

Considerazioni farmacoeconomiche

Tutti gli studi farmacoeconomici attualmente disponibili confrontano MMF con azatioprina. L’analisi delle implicazioni economiche dell’uso degli ECM rispetto agli FCM non è stata affrontata in nessuna relazione disponibile oggi, pertanto deve essere esaminata. Tuttavia, sulla base dei costi diretti di acquisizione del farmaco, l’ECMS è stato commercializzato in alcuni paesi a un costo leggermente inferiore rispetto all’MMF, a dosi equivalenti per il trapianto renale negli adulti.

Conclusioni

Considerando il numero limitato di studi che confrontano questi due agenti, è difficile stabilire osservazioni conclusive significative sui vantaggi dell’uso di ECMS rispetto agli MMF. Ciò che è ovvio, tuttavia, è che ECMS rappresenta un’alternativa al numero significativo di pazienti affetti dalla comune intolleranza gastrointestinale riportata con MMF. Se la capacità costante dell’ECMS di raggiungere l’AUC (0-24) target di >30 µg/ml sia di rilevanza clinica, è necessario un ulteriore esame.

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