data di pubblicazione: 8 giugno 2018
Spotlight di Codeina
Medico Aggiornamento 39(2): 18-19
giugno 2018
Messaggi Chiave
- segue i pazienti non devono utilizzare codeina in quanto i rischi di danni superano qualsiasi beneficio:
- bambini di età inferiore a 12 anni
- adolescenti di età inferiore ai 18 anni: per il dolore dopo un intervento chirurgico per rimuovere le tonsille o adenoidi, per il trattamento sintomatico della tosse, o in pazienti la cui funzione respiratoria potrebbe essere compromessa
- le donne in allattamento.
- Il polimorfismo genetico nei risultati del gene CYP2D6 nella variazione significativa fra gli individui nel metabolismo della codeina alla morfina.
- I metabolizzatori ultra-rapidi sono a maggior rischio di tossicità da morfina (inclusa la depressione respiratoria), mentre i metabolizzatori lenti ottengono scarso beneficio analgesico dalla codeina.
- La genotipizzazione clinica per determinare lo stato del metabolizzatore del CYP2D6 non è ampiamente disponibile. Pertanto, qualsiasi paziente prescritto codeina deve essere informato dei rischi di tossicità da morfina e di consultare immediatamente un medico se questi si verificano.
La codeina è un analgesico oppioide debole indicato per il sollievo del dolore da lieve a moderatamente grave. La codeina ha anche proprietà antitosse e viene utilizzata in alcuni farmaci per la tosse e il raffreddore per controllare la tosse non produttiva. La codeina è metabolizzata nel fegato nei composti attivi morfina e morfina-6-glucuronide.
Metabolismo della codeina
Il metabolismo della codeina in morfina coinvolge prevalentemente l’enzima CYP2D6 del citocromo P450. Il polimorfismo genetico nel gene CYP2D6 provoca una variazione significativa nella capacità degli individui di metabolizzare la codeina in morfina. Gli individui possono essere classificati come metabolizzatori poveri, intermedi, estesi o ultra-rapidi1.
Il fenotipo metabolizzatore estensivo rappresenta la normale attività enzimatica (wild-type) e la maggior parte delle persone rientra in questa categoria. La frequenza dei fenotipi metabolizzatore povero e metabolizzatore ultra-rapido varia tra le popolazioni. Le frequenze relative di questi fenotipi nella popolazione neozelandese non sono note.
I metabolizzatori lenti non sono in grado di convertire la codeina in morfina e ricevono un beneficio analgesico minimo o nullo. I metabolizzatori estensivi convertono il 5-15% della codeina in morfina tramite l’enzima CYP2D6. In questi pazienti, una dose di 30 mg di codeina fosfato produrrebbe circa 1,5 mg a 4,5 mg di morfina. I metabolizzatori ultra-rapidi convertono la codeina in morfina in modo molto efficiente, il che può portare alla tossicità della morfina, come la depressione respiratoria e la morte.
Sia la codeina che la morfina sono escrete nel latte materno. Ciò è particolarmente preoccupante per le madri che allattano al seno che sono metabolizzatori ultra-rapidi. L’esposizione del neonato al latte materno contenente morfina può portare a tossicità da oppioidi nel neonato, con potenziale depressione respiratoria e morte. Inoltre, la tossicità da oppioidi nella madre (come la sonnolenza) può compromettere la sua capacità di identificare i segni di tossicità da oppioidi nel neonato.
Decessi associati all’uso di codeina
La Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha intrapreso una revisione degli eventi avversi presentati al sistema di segnalazione degli eventi avversi della FDA dal 1969 al 2015. La revisione ha identificato 64 casi di gravi problemi respiratori, tra cui 24 decessi, associati a medicinali contenenti codeina in bambini di età inferiore ai 18 anni2 . Molti di questi casi riguardavano bambini con apnea ostruttiva del sonno che hanno ricevuto codeina dopo un intervento chirurgico per rimuovere tonsille o adenoidi3. Poiché questi bambini avevano già problemi respiratori sottostanti, potrebbero essere stati particolarmente sensibili alla depressione respiratoria indotta dalla morfina.
In Nuova Zelanda, 53 decessi sono stati registrati nel sistema di informazione coroniale nazionale per il periodo 1 gennaio 2008 a 31 dicembre 2014 in cui la codeina è stata valutata come il principale contributore (JS Fountain, personal communication, aprile 2018). L’età media del decesso era di 48 anni (intervallo 18-86 anni). Nel 26,4% dei casi, la morte è stata considerata non intenzionale. Nel complesso, il fosfato di codeina si è classificato al quarto posto come il principale contributore alle morti dovute ai prodotti farmaceutici.
Gestione del dolore nei bambini
La codeina non è più raccomandata dall’Organizzazione Mondiale della Sanità o dall’Australian and New Zealand College of Anaesthetists per l’analgesia nei bambini4,5.
Lo stato del CYP2D6 non è determinato di routine, pertanto non è possibile prevedere se la codeina fornirà un effetto analgesico o un effetto tossico.
Modifiche alle restrizioni di età e controindicazioni per i medicinali contenenti codeina
Il Medicines Adverse Reaction Committee (MARC) ha recentemente esaminato i benefici e i rischi dell’uso della codeina nei bambini.
Il MARC raccomandato:
- l’uso di tutti i medicinali contenenti codeina deve essere controindicato in:
- bambini di età inferiore ai 12 anni per tutte le indicazioni
- adolescenti di età inferiore a 18 anni per il dolore dopo un intervento chirurgico per rimuovere le tonsille e adenoidi
- giovani al di sotto dei 18 anni in cui la funzione respiratoria potrebbe essere compromessa
- adolescenti di età inferiore a 18 anni per la tosse
- l’avviso per evitare l’uso di codeina in madri che allattano al seno dovrebbero essere rafforzati per una controindicazione.
Il MARC ha osservato che le medicine per la tosse e il raffreddore contenenti codeina sono già controindicate nei bambini di età inferiore ai 12 anni6.
Per saperne di più sulle raccomandazioni nel verbale della 173a meetingwww.medsafe.govt.nz/profs/MARC/Minutes.asp. Medsafe sta lavorando con gli sponsor neozelandesi di medicinali contenenti codeina per aggiornare le schede tecniche in linea con le raccomandazioni del MARC.
Sebbene il MARC abbia esaminato solo l’uso della codeina nei bambini, gli operatori sanitari sono invitati a informare tutti i pazienti sui segni e sintomi della tossicità della morfina quando prescrivono la codeina.
Si prega di segnalare eventuali reazioni avverse alla codeina a CARM (http://nzphvc.otago.ac.nz/report/).
- Crews KR, Gaedigk A, Dunnenberger HM, et al. 2014. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guidelines for Citochrome P450 2D6 Genotype and Codeine Therapy: 2014 Update. Farmacologia clinica e Terapeutiche95(4): 376-82.
- US Food and Drug Administration. 2017. FDA Drug Safety Communication: FDA limita l’uso di prescrizione codeina dolore e tosse farmaci e tramadolo dolore farmaci nei bambini; raccomanda contro l’uso in donne che allattano. URL:www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm549679.htm (accesso 7 maggio 2018).
- US Food and Drug Administration. 2013. FDA Drug Safety Communication: Aggiornamento della revisione della sicurezza dell’uso della codeina nei bambini; nuova avvertenza in scatola e controindicazione all’uso dopo tonsillectomia e / o adenoidectomy.URL:www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/UCM339116.pdf (accesso 7 maggio 2018).
- Organizzazione Mondiale della Sanità. 2012. Linee guida dell’OMS sul trattamento farmacologico del dolore persistente nei bambini con malattie mediche.Svizzera: Organizzazione mondiale della Sanità.
- Schug SA, Palmer GM, Scott DA, et al (eds). 2015. Gestione del dolore acuto: evidenza scientifica. Melbourne: Università australiana e neozelandese di anestesisti e Facoltà di Medicina del dolore.
- Medsafe. 2016. Promemoria: l’uso di farmaci per la tosse e il raffreddore nei bambini è inappropriato. Aggiornamento prescrittore 37 (2): 18. URL:www.medsafe.govt.nz/profs/PUArticles/PDF/Prescriber%20Update%20June%202016.pdf (accesso 7 maggio 2018).