la Clozapina è un farmaco antipsicotico atipico che ha diversi vantaggi oltre antipsicotici convenzionali, non ultimo dei quali è la sua efficacia superiore. Tuttavia, l’alto rischio di agranulocitosi (0,8% dei pazienti) associato alla terapia con clozapina ha portato a indicazioni limitate per il suo uso.Il meccanismo dell’agranulocitosi indotta da clozapina non è chiaro. Le cellule bersaglio colpite sono i precursori mieloidi, anche se il neutrofilo maturo può anche essere preso di mira simultaneamente. Non ci sono prove convincenti di tossicità diretta del composto progenitore o dei suoi metaboliti stabili (demetil-clozapina e clozapina N-ossido). La clozapina è anche metabolizzata dai microsomi epatici, dai neutrofili del sangue periferico e dai loro precursori del midollo osseo in un intermedio chimicamente reattivo che è stato postulato come uno nit nitrenio. È stato dimostrato che questo metabolita tossico si lega covalentemente alle proteine dei neutrofili, suggerendo che potrebbe essere coinvolto nella patogenesi della tossicità. Tuttavia, non è chiaro come la tossicità sia mediata. Lo nit nitrenio può legarsi alle proteine cellulari essenziali e interrompere la funzione dei neutrofili o, in alternativa, può agire come aptene e avviare una reazione immunitaria con conseguente distruzione immuno-mediata del neutrofilo. Esistono prove indirette a sostegno di entrambi i meccanismi, anche se mancano ancora prove dirette chiare. Il ruolo delle citochine e dell’apoptosi nella patogenesi dell’agranulocitosi non è chiaro.Il motivo per cui solo circa l ‘ 1% degli individui trattati con clozapina sono affetti da agranulocitosi non è stato chiarito. Esistono prove che implicano sia i principali antigeni complessi di istocompatibilità che le varianti proteiche di shock termico nel determinare la suscettibilità individuale, sebbene siano necessari più pazienti di diverse etnie.Lo scopo finale della ricerca sull’agranulocitosi indotta da clozapina dovrebbe essere quello di prevedere prospetticamente quali individui svilupperanno agranulocitosi e / o di sviluppare analoghi che mantengono l’efficacia ma non sono tossici. Il primo è complicato dal fatto che la predisposizione può essere multifattoriale, e quindi la previsione può richiedere test multipli che possono essere di validità statistica ma non assoluta. Quest’ultimo dipende dall’identificazione del meccanismo di tossicità e delle caratteristiche chimiche della clozapina che sono responsabili della tossicità. Questa conoscenza può consentire la progettazione razionale di nuovi analoghi che non causano agranulocitosi.