I meccanismi di azione che costituiscono l’efficacia della clozapina come una terapia farmacologica per il trattamento di neurolettici non-responder e neurolettici intolleranti soggetti schizofrenici rimane sfuggente. Esaminiamo dati recenti riguardanti le azioni della clozapina negli animali da laboratorio e discutiamo i probabili siti di azione della clozapina e i recettori attraverso i quali agisce la clozapina. Suggeriamo che le azioni sui recettori D2 della dopamina nel nucleo caudato e nel putamen siano alla base degli effetti collaterali extrapiramidali dei neurolettici convenzionali. Al contrario, proponiamo che la clozapina agisca nella corteccia prefrontale, mirando specificamente a un recettore DA non ancora identificato della famiglia D2, per esercitare azioni terapeutiche nei neurolettici non responder. Suggeriamo che la capacità della clozapina di aumentare i livelli di dopamina extracellulare nella corteccia prefrontale possa rappresentare un meccanismo chiave che contribuisce agli effetti terapeutici di questo farmaco e suggerire alcuni approcci alternativi che potrebbero comportare effetti simili a quelli della clozapina.