Malattia di Charcot-Marie-Tooth tipo X (CMTX) è un sottotipo di CMT con difetti genetici sul cromosoma X, che colpisce la guaina mielinica che circonda le fibre nervose delle cellule nervose periferiche che collegano il cervello e il midollo spinale ai muscoli e agli organi sensoriali.
CMTX è il secondo tipo più comune di CMT, che colpisce circa il 10-16% di tutti i casi.
Sintomi
I sintomi della CMTX sono simili a quelli della CMT1 e della CMT2 e comprendono debolezza e atrofia muscolare e diminuzione della sensazione (tatto, dolore o calore), principalmente nei piedi, nella parte inferiore delle gambe, nelle mani e negli avambracci.
I sintomi compaiono generalmente nell’infanzia o nell’adolescenza e progrediscono lentamente. Alcuni pazienti possono manifestare perdita dell’udito. A causa del suo modello di ereditarietà X-linked, CMTX colpisce i maschi più gravemente rispetto alle femmine.
Cause
La CMTX è causata da mutazioni nel gene GJB1 situato sul cromosoma X, che codifica per una proteina chiamata connexin-32 (nota anche come gap junction beta 1). Questa proteina forma canali o giunzioni gap tra le cellule, promuovendo così la comunicazione cellula-cellula consentendo il trasporto di molecole tra le cellule.
Nel sistema nervoso, connexin-32 si trova nella membrana di cellule specializzate chiamate cellule di Schwann. Queste cellule si trovano nel sistema nervoso periferico e sono coinvolte nella produzione e nel mantenimento della guaina mielinica, il rivestimento protettivo attorno alle cellule nervose che aiuta la trasmissione del segnale nervoso. La proteina connexin-32 forma i canali attraverso la guaina mielinica, consentendo un trasporto e una comunicazione efficienti tra gli strati esterni della mielina e l’interno della cellula di Schwann.
Circa 300 diverse mutazioni nel gene GJB1 sono state trovate per causare CMTX. La maggior parte di queste mutazioni si traduce in un cambiamento in un singolo amminoacido (elementi costitutivi di una proteina) nella proteina connexin-32. Alcune mutazioni provocano la produzione di una proteina anormalmente-graduata.
Non è chiaro come le mutazioni nel gene GJB1 portino ai sintomi caratteristici della CMT, come la perdita di mielina e la trasmissione rallentata degli impulsi nervosi. I ricercatori hanno suggerito che la proteina alterata può essere degradata rapidamente o intrappolata all’interno della cellula, impedendole di raggiungere la membrana cellulare per formare giunzioni gap.
In alcuni casi, una proteina alterata raggiunge la membrana cellulare ma non forma giunzioni gap correttamente funzionanti. La perdita di giunzioni gap funzionali probabilmente compromette la normale attività delle cellule di Schwann, come la produzione di mielina. Giunzioni gap malfunzionanti potrebbero anche interrompere la comunicazione tra le cellule di Schwann e la cellula nervosa sottostante, interrompendo la trasmissione degli impulsi nervosi.
Ci sono state solo poche segnalazioni di pazienti con CMT con mutazioni nel gene GJB1 che hanno manifestato perdita di mielina nel cervello e nel midollo spinale. Le anomalie del cervello e del midollo spinale non hanno generalmente causato alcun sintomo, ma sono state identificate mediante test elettrici degli impulsi nervosi o studi di imaging. La ricerca suggerisce che la proteina mutata connexin-32 è probabilmente compensata nel cervello e nel midollo spinale da un’altra proteina connexin la cui funzione si sovrappone a quella di connexin-32.
Ereditarietà
CMTX viene ereditato in modo X-linked. Gli individui con due cromosomi X sono di sesso femminile, mentre gli individui con un cromosoma X e un cromosoma Y sono di sesso maschile. Una femmina con un gene difettoso su uno dei cromosomi X ha una probabilità del 50% di trasmettere la malattia ai suoi figli. Se quel gene difettoso è ereditato, le figlie tendono solitamente ad essere colpite meno severamente perché hanno un altro cromosoma X ereditato dal padre che può compensare il gene difettoso, mentre i figli sono colpiti più severamente perché hanno soltanto un singolo cromosoma X.
Poiché i maschi hanno un cromosoma X e un cromosoma Y, il gene difettoso portato sul cromosoma X è ereditato da tutte le figlie di un uomo affetto, mentre nessuno dei suoi figli eredita il cromosoma X con il gene difettoso. Quindi, la malattia non può essere trasmessa di padre in figlio.
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