La maggior parte delle valutazioni comporta la valutazione di interventi che si verificano in unità più grandi di quelle degli individui. Questi potrebbero essere bacini idrografici del sistema sanitario, scuole, regioni geografiche o persino paesi. In alcuni casi è opportuno e possibile assegnare casualmente l’intervento di interesse a livello di queste unità più grandi, e come tale applicare l’approccio più efficiente e affidabile per ridurre la confusione.
Risorse chiave per l’apprendimento degli studi randomizzati su cluster
Un nuovo sito web di studi randomizzati su cluster è stato sviluppato per supportare coloro che conducono studi randomizzati su cluster e progetti a cuneo a gradini e coloro che svolgono ricerche metodologiche su questi progetti. Il sito ha le ultime pubblicazioni, software, discussioni ed eventi relativi alla progettazione in cluster.
Questo libro di Richard Hayes e Lawrence Moulton è diventato il testo metodologico principale in questo settore:
Cluster Randomised Trials
Hayes R, Moulton L. Cluster randomised trials. Chapman and Hall / CRC Press , Boca Raton , FL , 2009
Un breve riassunto di ciò che il libro offre è fornito in relazione a questi argomenti:
Motivazione e limitazioni degli studi randomizzati a cluster
Ci sono diverse circostanze in cui gli studi randomizzati a cluster sono appropriati e possono essere scelti rispetto ad altri progetti randomizzati. Alcuni interventi sono per loro natura pensati per essere applicati a intere comunità piuttosto che a singole persone come programmi educativi o migliorare le forniture idriche nei villaggi. In alcune circostanze, la randomizzazione dei cluster offre maggiore convenienza logistica o sarebbe accolta con maggiore accettabilità se consegnata all’intera popolazione piuttosto che a livello individuale. Gli studi randomizzati a cluster sono anche un modo efficace per evitare la contaminazione e questo è uno dei motivi più comuni per adottare questo design. Infine, i CRT consentono di catturare sia gli effetti diretti che indiretti di un intervento, fornendo una misura dell’effetto complessivo dell’attuazione di un intervento in tutta la popolazione. Ciò è particolarmente utile quando si considerano le malattie infettive. Coloro che ricevono l’intervento beneficiano sia dell’effetto diretto dell’intervento sulla suscettibilità all’infezione sia degli effetti indiretti di massa che determinano una riduzione dell’esposizione all’infezione.
Quando si considera un progetto randomizzato a cluster, questi vantaggi devono essere valutati rispetto alle limitazioni.Statistica e l’efficienza dei costi sono importanti da considerare. La potenza e la precisione di uno studio randomizzato cluster è inferiore a uno studio randomizzato individualmente, e gli aspetti logistici del lavoro in diversi cluster possono rendere un CRT costoso da implementare. Altri problemi da considerare sono il bias di selezione, lo squilibrio tra i bracci di studio e la generalizzabilità. La logica, insieme ai limiti e alle strategie per ridurli al minimo, sono discussi nel capitolo 3.
Considerazioni progettuali
Scelte progettuali per bracci di trattamento
Progettazione di gruppi paralleli
Questo è il progetto più comune per studi randomizzati sia individualmente che in cluster. In base a questo progetto, ogni cluster rimane nel braccio a cui è stato assegnato in modo casuale durante l’intero processo.
Tre studi sul braccio
Date le spese e la complessità logistica associate ai CRT e la difficoltà di arruolare un numero sufficiente di cluster per fornire una dimensione del campione adeguata in ciascun braccio di trattamento, la grande maggioranza dei CRT segue un progetto di studio in cui i cluster sono randomizzati a soli due bracci di trattamento. Le prove a tre bracci sono a volte fattibili, tuttavia, le CRT con più di tre bracci sono molto rare. Tuttavia, se considerati, seguono due approcci principali: Il primo confronta due diversi interventi con un braccio di controllo e il secondo confronta lo stesso intervento dato a diversi livelli di intensità con un braccio di controllo per produrre un’analisi dose-risposta.
Prove fattoriali
Convenzionalmente, per stimare l’effetto di due interventi sarebbe necessario progettare due prove o condurre una prova a tre bracci, che ha lo svantaggio di una dimensione del campione più piccola in ciascun braccio. I disegni fattoriali consentono lo studio degli effetti indipendenti di due interventi nello stesso studio. Ciò ha il vantaggio di essere costo efficiente e di conservare la dimensione del campione. Il design prende un layout 2 X 2 risultante in quattro bracci di trattamento: un braccio che riceve il primo intervento, un altro che riceve il secondo intervento, un braccio che riceve entrambi gli interventi e infine un braccio di controllo. Il modello si traduce in quattro bracci di trattamento, tuttavia, la stima dell’effetto di ciascun intervento viene effettuata confrontando una combinazione pertinente di due bracci contro la combinazione dei restanti due bracci. Questo approccio è valido solo se non c’è interazione tra gli interventi. Laddove sono previste o desiderate interazioni, i disegni fattoriali possono essere utilizzati per identificare l’effetto congiunto di due interventi, tuttavia possono essere richieste dimensioni del campione più grandi.
Cross Over Design
Lo scopo di questo progetto è quello di controllare la tendenza temporale. Questo design è comunemente usato in studi randomizzati individualmente ed è stato adottato per i CRT. Ogni cluster riceve due trattamenti, uno dopo l’altro. C’è spesso un periodo in mezzo chiamato il periodo di washout per evitare eventuali effetti di riporto.
Design a cuneo a gradini
Clicca qui per saperne di più su questo design.
Tipo e dimensione dei cluster
Una delle prime decisioni da prendere quando si progetta un CRT riguarda la scelta e la definizione dei cluster che devono essere randomizzati durante la sperimentazione. Esiste un’ampia varietà di tipi e dimensioni di cluster che vanno da famiglie o famiglie con pochi individui, a grandi aree geografiche contenenti milioni di individui. Gli elementi pratici dell’attuazione di tali prove sono molto diversi. Il capitolo 4 considera i diversi tipi di cluster di studio e discute le questioni chiave da considerare nella scelta delle dimensioni del cluster.
Contaminazione
La contaminazione si verifica quando le risposte in un cluster sono distorte a causa del contatto con individui esterni al cluster, e ciò può ancora verificarsi e rappresentare un problema importante nei CRT. Ciò potrebbe accadere a causa del contatto tra i cluster di intervento e i cluster di controllo. Potrebbe anche accadere a causa del contatto tra i cluster di intervento o i cluster di controllo e la popolazione più ampia. Le strategie per ridurre il grado di contaminazione in un CRT includono la selezione di cluster sufficientemente distanti e ben separati da ciascuno. Nelle circostanze in cui le zone geografiche sono assegnate agli armamenti di intervento o di controllo piuttosto che alle comunità specifiche, le zone cuscinetto sono utilizzate per i cluster che non hanno confini comuni tra di loro. Queste due strategie sono utilizzate per garantire che la contaminazione non si verifichi tra i cluster di intervento e di controllo. La “progettazione di uova fritte” è una strategia utilizzata per ridurre il contatto tra i cluster di intervento o di controllo e la popolazione più ampia. I modi in cui avviene la contaminazione e le strategie per ridurli sono discussi ulteriormente nel capitolo 4.
Approcci per misurare i risultati da individui
I risultati di interesse sono misurati da un campione di individui selezionati da ciascun cluster. Ci sono due approcci principali per gli individui di misurazione, a seconda del risultato: indagini trasversali o coorti. Una discussione completa su quando ciascuno può essere utilizzato e loro vantaggi e svantaggi si trova nel capitolo 8.
Campioni in sezione trasversale ripetuti
Le indagini in sezione trasversale richiedono il prelievo di un campione ripetuto da ciascun cluster in momenti diversi. Viene utilizzato quando la misura del risultato è un risultato binario (come l’HIV o la prevalenza del fumo) o un endpoint quantitativo (come il livello medio di colesterolo o l’altezza media dei bambini).
Follow-up di coorte
L’approccio di coorte prevede il follow-up di individui selezionati nel tempo. Questo viene utilizzato quando la misura del risultato è un tasso o il rischio di eventi che si verificano durante un periodo di follow-up specificato. La coorte può essere costituita dalla popolazione totale di un cluster o da un campione casuale proveniente da tale cluster. Quando la popolazione totale deve essere seguita, è necessario specificare se saranno prese in considerazione nuove persone che entrano nella popolazione in una data successiva o limitare lo studio solo a quelli osservati al basale.
Dimensione del campione
Quando si progetta un CRT, la dimensione del campione è uno dei fattori più importanti da considerare. La dimensione inadeguata del campione aumenta l’errore casuale, riduce la potenza dello studio e quindi riduce la capacità di quantificare accuratamente l’effetto. Capitolo 7seleziona in dettaglio i metodi necessari per selezionare una dimensione del campione appropriata per un CRT. Ciò include metodi per progetti di studio non corrispondenti, abbinati e stratificati, nonché metodi per selezionare una dimensione del campione appropriata per ciascun cluster.
Caratteristiche che richiedono metodi speciali di progettazione e analisi
Correlazione tra cluster e variabilità tra cluster
In studi randomizzati individualmente, si presume che gli individui forniscano osservazioni statisticamente indipendenti nel risultato di interesse. Tuttavia, questa ipotesi non è vera nei CRT poiché le osservazioni su individui all’interno dello stesso cluster tendono ad essere correlate. Ciò significa che la conoscenza del risultato di un individuo tenderà a fornire informazioni sul risultato di un altro individuo nello stesso cluster. Inter-cluster di correlazione si verifica in un Crt, per tre ragioni principali:
Clustering delle caratteristiche della popolazione
Variazioni esiste tra le diverse popolazioni a causa delle differenze di individui che compongono ogni cluster come demografica o per caratteristiche socioeconomiche, o a causa delle differenze nei cluster a livello di variabili quali le caratteristiche ambientali del cluster.
Variazioni in risposta all’intervento
Diversi cluster possono rispondere in modo diverso agli interventi che si traduce in variazioni nei risultati tra cluster anche se la variazione nei risultati tra cluster era assente prima dell’intervento.
Correlazione a Causa dell’Interazione tra individui
Cluster di randomizzazione può essere particolarmente importante nelle sperimentazioni di interventi dove un individuo in cluster che possono avere un’incidenza diretta o indiretta sul risultato in altri individui, come interventi contro le malattie infettive o di programmi di educazione alla salute in cui messaggi educativi sono discussi dai membri della comunità che le somiglianze nel comportamento.
L’entità della correlazione tra cluster dipende dall’esistenza di altri cluster e dalla natura e dimensione dei cluster. La correlazione tra cluster dipende dall’esistenza di altri cluster: non ha alcun significato se c’è solo una popolazione in studio, in un cluster, in esame. Inoltre, esiste anche solo se esiste una vera variabilità nei risultati tra i cluster. Pertanto, la correlazione tra cluster e la variabilità tra cluster possono essere pensate come concetti corrispondenti che forniscono due diverse prospettive sugli stessi fenomeni sottostanti. Le inferenze che possono essere fatte da un CRT dipendono dal grado di variabilità tra cluster nel risultato di interesse, quindi, dovrebbero essere misurate in modo appropriato ed essere considerate nella progettazione e nell’analisi di un CRT. Esistono due approcci con cui si può riassumere la variabilità tra cluster: il coefficiente di variazione tra cluster e il coefficiente di correlazione intra-cluster. Questi sono discussi a fondo nel Capitolo 2 del libro.
Squilibri del braccio di studio
A causa di vincoli pratici e finanziari, il numero di cluster randomizzati in un CRT è spesso piuttosto piccolo rispetto al numero di individui tipicamente reclutati in uno studio randomizzato individualmente. Con un piccolo numero di cluster, la randomizzazione non garantisce che i due bracci siano bilanciati, quindi uno squilibrio tra i bracci dello studio su uno o più potenziali fattori confondenti è un rischio quando si randomizza semplicemente un piccolo numero di cluster. Strategie di progettazione come la corrispondenza e la stratificazione possono essere utilizzate per migliorare l’equilibrio tra i bracci di trattamento e per ridurre la variabilità tra i cluster. Questi sono discussi nel capitolo 5 e le linee guida su quando queste strategie dovrebbero essere utilizzate è anche fornito.
La corrispondenza può aiutare a ridurre al minimo le differenze tra i bracci di trattamento rispetto alle caratteristiche basali e può migliorare la potenza e la precisione dello studio. Se vi è una sostanziale variabilità tra cluster, si può decidere di raggruppare prima i cluster che dovrebbero essere simili rispetto al risultato di interesse e di assegnare il trattamento all’interno di questi gruppi. Il raggruppamento dei cluster in coppie simili assicura che i bracci di trattamento siano simili al basale, almeno per quanto riguarda le caratteristiche che scegliamo di abbinare.
La stratificazione comporta il raggruppamento di cluster disponibili in due o più strati che dovrebbero essere simili rispetto al risultato di interesse. I cluster all’interno di ogni strato vengono quindi assegnati in modo casuale tra i bracci di trattamento. La stratificazione ha diversi vantaggi rispetto al design abbinato.
I disegni accoppiati e stratificati sono esempi di randomizzazione limitata poiché questi schemi implicano la selezione casuale da un insieme più piccolo di allocazioni che soddisfano determinate restrizioni.
Sebbene questi progetti possano contribuire a ridurre gli squilibri tra i bracci di trattamento, vi sono circostanze in cui non è possibile fare affidamento su di essi per raggiungere un equilibrio adeguato, in particolare quando vi sono diverse variabili su cui è richiesto l’equilibrio. In tali circostanze, può essere impiegato un altro approccio alla randomizzazione limitata che raggiunga l’equilibrio complessivo tra i bracci di trattamento. Il saldo complessivo si riferisce a quando ciascuna delle variabili è distribuita in modo simile tra i bracci di trattamento e non richiede che vi sia equilibrio all’interno dei sottogruppi. Ciò viene fatto utilizzando dati di base o preesistenti su ciascun cluster e limitando le allocazioni che soddisfano determinati criteri di bilanciamento predeterminati. Il capitolo 6 illustra questo approccio alla randomizzazione limitata e descrive i tipi di variabili su cui sarebbe necessario un equilibrio, come definire i criteri di equilibrio che limiterebbero le allocazioni e le circostanze in cui dovrebbe essere presa in considerazione la ri-enumerazione delle allocazioni. Quando si utilizza uno schema limitato di randomizzazione, c’è il rischio di produrre un disegno parziale o non valido, il che si traduce in metodi standard di inferenza statistica che danno risultati errati. Questo capitolo spiega anche cosa si intende per bias e validità, quando potrebbero verificarsi e come renderne conto.
Analisi
Esistono due approcci principali: analisi basata su misure di riepilogo a livello di cluster e analisi basata su dati a livello individuale utilizzando metodi di regressione che consentono correlazioni tra cluster.
Il principio primario di entrambi questi metodi che prendono in considerazione le due caratteristiche chiave di CRT discussi in precedenza: correlazioni inter-cluster, e squilibri di probabilità tra i bracci di studio derivanti da un piccolo numero di cluster.
Il libro non descrive in dettaglio tutti i possibili metodi che possono essere utilizzati per l’analisi dei CRT, piuttosto si concentra su quelli che si sono dimostrati efficienti e robusti nei capitoli 9 – 12.
Il metodo di analisi deve essere appropriato per il progetto specifico.
Reporting and Interpretation
C’è un crescente corpo di prove ed esperienze di studi randomizzati a cluster per valutare l’impatto degli interventi sui risultati sanitari, e le linee guida CONSORT estese sono disponibili per guidare la segnalazione di tali studi:
Dichiarazione Consort 2010: estensione agli studi randomizzati a cluster.
Campbell MK, Piaggio G, Elbourne DR, Altman DG. Dichiarazione Consort 2010: estensione agli studi randomizzati a cluster.
Capitolo 15 del Cluster Randomized Trials libro di Hayes e Moulton discute e spiega le linee guida CONSORT.