L’esercizio fisico come mezzo per controllare l’infiammazione sistemica di basso grado

Abstract

Le malattie croniche non trasmissibili (CNCD), che includono malattie cardiovascolari, alcuni tumori, ad esempio il cancro del colon, il cancro al seno e il diabete di tipo 2, stanno raggiungendo proporzioni epidemiche in tutto il mondo. Ora è diventato chiaro che l’infiammazione cronica di basso grado è un giocatore chiave nella patogenesi della maggior parte dei CNCD. Dato che l’esercizio fisico regolare offre protezione contro tutte le cause di mortalità, principalmente dalla protezione contro l’aterosclerosi e l’insulino-resistenza, suggeriamo che l’esercizio fisico possa esercitare alcuni dei suoi effetti benefici sulla salute inducendo azioni antinfiammatorie. Recentemente, IL-6 è stato introdotto come la prima miochina, definita come una citochina, che viene prodotta e rilasciata contraendo le fibre muscolari scheletriche, esercitando i suoi effetti in altri organi del corpo. Suggeriamo che il muscolo scheletrico sia un organo endocrino e che le miochine possano essere coinvolte nel mediare gli effetti benefici contro i CNCD associati all’infiammazione di basso grado.

1. Introduzione

Le malattie croniche non trasmissibili (CNCD) che includono condizioni cardiovascolari (principalmente malattie cardiache e ictus), alcuni tumori, condizioni respiratorie croniche e diabete di tipo 2, colpiscono persone di tutte le nazionalità e classi e stanno raggiungendo proporzioni epidemiche in tutto il mondo .

I CNCD causano la più grande quota globale di morte e disabilità, rappresentando circa il 60% di tutti i decessi in tutto il mondo. Approssimativamente, l ‘ 80% delle morti per malattie croniche si verifica nei paesi a basso e medio reddito e rappresenta il 44% delle morti premature in tutto il mondo. Si stima che il numero di decessi per queste malattie sia il doppio del numero di decessi che derivano da una combinazione di malattie infettive (tra cui HIV/AIDS, tubercolosi e malaria), condizioni materne e perinatali e carenze nutrizionali .

Da una prospettiva storica, l’infiammazione è stata considerata come la risposta naturale dell’ospite ad un episodio infettivo acuto, mentre l’infiammazione cronica è stata considerata un segno di infezione cronica. Ora è diventato chiaro che l’infiammazione cronica di basso grado è un giocatore chiave nella patogenesi della maggior parte dei NCDCs. C’è stato un crescente apprezzamento del ruolo dell’infiammazione sia nella patogenesi dell’aterosclerosi che come fattore chiave nella resistenza all’insulina . L’infiammazione cronica di basso grado è caratterizzata da un aumento dei livelli sistemici di alcune citochine e della proteina C-reattiva (CRP) e numerosi studi hanno confermato un’associazione tra infiammazione sistemica di basso grado da un lato e aterosclerosi e diabete di tipo 2 dall’altro .

L’inattività fisica è stata identificata come un predittore più forte di queste malattie croniche rispetto ai fattori di rischio come ipertensione, iperlipidemia, diabete e obesità per la mortalità per tutte le cause . Inoltre, l’attività fisica regolare sembra proteggere dalla morte prematura indipendentemente dall’obesità .

L’attività fisica regolare offre protezione contro e può essere utile come trattamento per un’ampia varietà di malattie croniche associate a infiammazione di basso grado . Gli effetti protettivi dell’esercizio fisico regolare contro malattie come le malattie cardiovascolari, il diabete di tipo 2, il cancro del colon e il cancro al seno sono stati esaminati ampiamente .

Recenti scoperte dimostrano che l’attività fisica induce un aumento dei livelli sistemici di un certo numero di citochine con proprietà antinfiammatorie e il muscolo scheletrico è stato recentemente identificato come un organo endocrino, che produce e rilascia citochine (chiamate anche miochine) .

La scoperta del muscolo contraente come organo che produce citochine apre un nuovo paradigma; il muscolo scheletrico è un organo endocrino che, per contrazione, stimola la produzione e il rilascio di miochine, che possono influenzare il metabolismo e modificare la produzione di citochine nei tessuti e negli organi.

2. Infiammazione sistemica cronica di basso grado e sue conseguenze

In risposta a un’infezione acuta o trauma, le citochine e gli inibitori delle citochine aumenteranno . Le citochine iniziali siccome appaiono nella circolazione in relazione a un’infezione acuta consistono del seguente: TNF-, IL-1, IL-6, l’antagonista di recettore IL-1 (IL-1ra) e recettori solubili di TNF–(sTNF-R) e IL-10. La risposta sistemica nota come risposta di fase acuta include la produzione di un gran numero di proteine di fase acuta derivate dagli epatociti, come la proteina C-reattiva (CRP) che è nota per essere un marker sensibile dell’infiammazione sistemica. La risposta può essere imitata dall’iniezione delle citochine TNF-, IL-1 e IL-6 in animali da laboratorio o nell’uomo . L’infiammazione sistemica cronica di basso grado è stata caratterizzata da un aumento da 2 a 3 volte delle concentrazioni sistemiche di citochine proinfiammatorie e antinfiammatorie, antagonisti delle citochine naturali e proteina C – reattiva reattiva di fase acuta (CRP) . In quest’ultimo caso, gli stimoli per la produzione di citochine non sono noti, ma si presume che l’origine del TNF nell’infiammazione sistemica cronica di basso grado sia principalmente il tessuto adiposo .

Il diabete di tipo 2, l’obesità e le malattie cardiovascolari sono correlati a uno stato di infiammazione sistemica di basso grado . Nonostante il fatto che i cambiamenti nei reagenti in fase acuta siano molto più piccoli di quelli nelle infezioni acute, la cronicità dell’infiammazione di basso grado è fortemente associata all’aumento dell’età, ai fattori dello stile di vita come il fumo e l’obesità, insieme all’aumento del rischio di malattie cardiovascolari e diabete di tipo 2 . Le concentrazioni plasmatiche di IL-6 e TNF-hanno dimostrato di prevedere il rischio di infarto miocardico in diversi studi e la CRP è emersa come un fattore di rischio indipendente particolarmente forte per le malattie cardiovascolari rispetto al livello di colesterolo lipoproteico a bassa densità .

3. I ruoli metabolici diretti di TNF

La crescente evidenza suggerisce che il TNF-svolge un ruolo diretto nella sindrome metabolica, attraverso l’effetto diretto del TNF – sulla segnalazione dell’insulina . I pazienti con diabete dimostrano un’elevata espressione di TNF – nel muscolo scheletrico e nel plasma, ed è probabile che il tessuto adiposo, che produce TNF-, sia la principale fonte del TNF – circolante .

Pertanto, una serie di studi indicano che il TNF elevato – non è secondario alle condizioni patologiche associate alla resistenza all’insulina, ma che il TNF – svolge un ruolo patogeno diretto nel metabolismo del glucosio . Dopo aggiustamento per più confondenti, incluso IL-6, alte concentrazioni plasmatiche di TNF sono associate a insulino-resistenza .

Nelle cellule coltivate, il TNF – induce la resistenza all’insulina attraverso una maggiore fosforilazione della serina del recettore dell’insulina substrate-1 (IRS-1), che successivamente converte l’IRS-1 in un inibitore dell’attività della tirosinchinasi del recettore dell’insulina .

TNF-è stato indicato per avere un effecton diretto (insulino-indipendente) S6K ed ERK-1/2 in cellule coltivate .

Inoltre, sono state ottenute prove per un ruolo diretto del TNF nell’insulino – resistenza nell’uomo in vivo . Quando il TNF – è stato infuso in esseri umani sani, abbiamo scoperto che il TNF – induce resistenza all’insulina nel muscolo scheletrico, senza un effetto sulla produzione endogena di glucosio. TNF-ha direttamente alterato l’assorbimento e il metabolismo del glucosio alterando la trasduzione del segnale insulinico. L’infusione di TNF-alfa ha aumentato la fosforilazione della chinasi p70 S6, della chinasi extracellulare regolata dal segnale-1/2 e della chinasi c-Jun NH(2)-terminale, in concomitanza con un aumento della serina e una ridotta fosforilazione della tirosina del substrato del recettore dell’insulina-1. Questi effetti di segnalazione sono stati associati a una ridotta fosforilazione del substrato Akt 160, la fase più prossimale identificata nella cascata canonica di segnalazione dell’insulina che regola la traslocazione del GLUT4 e l’assorbimento del glucosio. Pertanto, concentrazioni eccessive di TNF-alfa regolano negativamente la segnalazione dell’insulina e l’assorbimento di glucosio nell’intero corpo nell’uomo.

Inoltre, è stato recentemente dimostrato che l’infusione di TNF-alfa aumenta la lipolisi dell’intero corpo del 40% con un concomitante aumento della clearance dell’FFA, ma senza cambiamenti nell’assorbimento, nel rilascio o nell’ossidazione dell’FFA nel muscolo scheletrico .

I risultati relativi ad un effetto del TNF sia sul metabolismo glucoso che su quello dei grassi forniscono un collegamento molecolare diretto tra l’infiammazione sistemica di basso grado e la sindrome metabolica .

4. I ruoli metabolici diretti di IL-6

Per quanto riguarda IL-6, il suo ruolo nella resistenza all’insulina è altamente controverso. Nell ‘ uomo, i livelli circolanti di IL-6 possono essere associati o meno ad insulino-resistenza.

L’infusione di IL-6 umano ricombinante (rh) in esseri umani sani a riposo non compromette l’assorbimento di glucosio nel corpo intero, negli arti inferiori o nel tessuto adiposo sottocutaneo o la produzione endogena di glucosio . Quando ai pazienti diabetici è stata somministrata un’infusione di rhIL-6, le concentrazioni plasmatiche di insulina sono diminuite a livelli paragonabili a quelli dell’età e del BMI (indice di massa corporea), corrispondenti a controlli sani, indicando che l’IL-6 ha migliorato la sensibilità all’insulina .

Studi in vitro dimostrano che IL-6 può indurre insulino-resistenza in adipociti isolati 3T3-L1 e nei topi . Tuttavia, la dose di IL-6 applicata in questi ultimi studi era soprafisiologica, e quindi probabilmente non è rilevante per la fisiologia umana. È interessante notare che i topi knockout IL – 6 sviluppano una ridotta tolleranza al glucosio che viene ripristinata da IL-6. Pertanto, i dati accumulati suggeriscono che IL-6 aumenta l’assorbimento di glucosio nei miociti .

Numerosi studi indicano che IL-6 migliora la lipolisi e l’ossidazione dei grassi . Coerentemente con questa idea, Wallenius et al. 2002 ha dimostrato che i topi carenti di IL – 6 hanno sviluppato obesità matura e insulino-resistenza. Inoltre, quando i topi sono stati trattati con IL-6, c’è stata una significativa diminuzione della massa grassa corporea nel knockout IL-6 ma non nei topi wild-type. Recentemente, abbiamo dimostrato che IL-6 ha aumentato la velocità di infusione del glucosio e l’ossidazione del glucosio senza influenzare la soppressione della produzione endogena di glucosio durante un morsetto euglicemico iperinsulinemico negli esseri umani sani. L’infusione di rhIL-6 in esseri umani sani per ottenere concentrazioni fisiologiche di IL-6 ha aumentato la lipolisi in assenza di ipertriacilgliceridemia o cambiamenti nelle catecolamine, glucagone, insulina o qualsiasi effetto avverso in individui sani e pazienti con diabete di tipo 2 . Questi risultati, insieme agli esperimenti di coltura cellulare che dimostrano che IL-6 da solo aumenta notevolmente sia la lipolisi che l’ossidazione dei grassi, identificano IL-6 come un nuovo fattore lipolitico.

Nel loro insieme, è evidente che gli studi in vivo sugli esseri umani forniscono poca o nessuna prova che IL-6 sia un attore diretto nella sindrome metabolica.

5. TNF / IL-6-Interazione

Di nota, mentre è noto che sia TNF – e IL-6 indurre lipolisi , solo IL-6 sembra indurre l’ossidazione dei grassi . Dati i diversi profili biologici di TNF – e IL – 6, e dato che il TNF-può innescare il rilascio di IL-6, una teoria sostiene che è il TNF derivato dal tessuto adiposo – che in realtà è il “driver” dietro la sindrome metabolica e che il TNF – prodotto localmente causa un aumento dei livelli sistemici di IL-6.

6. Risposte delle citochine all’esercizio

Sebbene un attacco acuto di attività fisica sia accompagnato da risposte che per molti aspetti sono simili a quelle indotte dall’infezione e dalla sepsi, ci sono alcune importanti differenze nella risposta delle citochine all’esercizio da quella suscitata da un’infezione grave . La sorprendente differenza tra esercizio e sepsi per quanto riguarda le risposte di citochine è che le classiche citochine proinfiammatorie, TNF – e IL-1, in generale non aumentano con l’esercizio.

Tipicamente, IL-6 è la prima citochina presente nella circolazione durante l’esercizio, e l’aspetto di IL-6 nella circolazione è di gran lunga il più marcato e il suo aspetto precede quello delle altre citochine. Il livello di IL-6 circolante aumenta in modo esponenziale (fino a 100 volte) in risposta all’esercizio e diminuisce nel periodo post-esercizio .

Nel loro insieme, l’esercizio provoca un aumento principalmente di IL-6, seguito da un aumento di IL-1ra e IL-10. La risposta IL-6 all’esercizio è stata recentemente rivista . Un marcato aumento dei livelli circolanti di IL-6 dopo l’esercizio senza danni muscolari è stato un risultato notevolmente coerente. La grandezza con cui IL plasma aumenta IL-6 è correlata alla durata dell’esercizio, all’intensità e alla massa muscolare coinvolta nel lavoro meccanico .

7. Effetti antinfiammatori di IL-6

L’interleuchina-6 è spesso classificata come citochina proinfiammatoria, sebbene i dati suggeriscano anche che le proteine di fase acuta regolate da IL-6 e IL-6 siano antinfiammatorie e immunosoppressive e possano regolare negativamente la risposta in fase acuta .

Numerosi studi hanno dimostrato che il muscolo funzionante produce IL-6. Così le biopsie muscolari ottenute prima e dopo l’esercizio negli esseri umani e nei ratti dimostrano pochissimo mRNA IL-6 nel muscolo a riposo, ma fino a un aumento di 100 volte nell’esercizio del muscolo scheletrico . Inoltre, è stato dimostrato che la proteina IL-6 è espressa nella contrazione delle fibre muscolari e che IL-6 viene rilasciato dal muscolo scheletrico durante l’esercizio . I dati suggeriscono che IL – 6 esercita effetti inibitori sulla produzione di TNF-e IL-1. IL-6 inibisce la produzione di TNF indotta da lipopolisaccaridi (LPS) sia nei monociti umani coltivati che nella linea monocitica umana U937 e i livelli di TNF sono marcatamente elevati nei topi trattati con anti – IL-6 e nei topi knockout carenti di IL-6 , indicando che il-6 circolante è coinvolto nella regolazione dei livelli di TNF. Inoltre, l’infusione di rhIL-6 inibisce l’aumento indotto dall’endotossina nei livelli circolanti di TNF – negli esseri umani sani . Inoltre, IL-6 stimola il rilascio di recettori TNF solubili, ma non IL – 1 e TNF -, e sembra essere l’induttore primario delle proteine in fase acuta derivate dagli epatociti, molte delle quali hanno proprietà antinfiammatorie.

L’aumento indotto dall’esercizio nei livelli plasmatici di IL-6 è seguito da un aumento dei livelli circolanti di citochine antinfiammatorie ben note come IL-1ra e IL-10 .

È stato suggerito che IL-6 promuove la resistenza all’insulina a causa dell’osservazione che IL-6 plasmatico è spesso elevato nei pazienti con malattia metabolica .

Da un punto di vista fisiologico semplicistico, sembra paradossale che il muscolo funzionante rilasci un fattore che inibisce la segnalazione dell’insulina quando la sensibilità all’insulina viene aumentata nell’immediato periodo post-esercizio .

8. Effetti anti-infiammatori di esercizio

Un certo numero di studi suggeriscono che l’esercizio fisico regolare ha effetti anti-infiammatori. Studi trasversali dimostrano un’associazione tra inattività fisica e infiammazione sistemica di basso grado in soggetti sani , in persone anziane e in pazienti con claudicatio intermittente . Inoltre, la scoperta in studi longitudinali che l’allenamento regolare induce una riduzione del livello di CRP suggerisce che l’attività fisica in quanto tale può sopprimere l’infiammazione sistemica di basso grado .

Per studiare se l’esercizio acuto induce una vera risposta antinfiammatoria, è stato stabilito un modello di “infiammazione di basso grado” in cui abbiamo iniettato una bassa dose di endotossina di Escherichia coli a volontari sani, che erano stati randomizzati a riposare o esercitare prima della somministrazione di endotossina. Nei soggetti a riposo, l’endotossina ha indotto un aumento da 2 a 3 volte dei livelli circolanti di TNF-. Al contrario, quando i soggetti hanno eseguito 3 ore di ciclo dell’ergometro e hanno ricevuto il bolo di endotossina a 2,5 ore, la risposta al TNF è stata totalmente smussata. Inoltre, l’effetto dell’esercizio fisico potrebbe essere imitato dall’infusione di IL-6, suggerendo che IL-6 può essere coinvolto nella mediazione degli effetti antinfiammatori dell’esercizio .

9. Conclusione

L’esercizio fisico regolare protegge dalle malattie associate all’infiammazione sistemica cronica di basso grado. I fattori indotti dalla contrazione muscolare, i cosiddetti miochini, possono essere coinvolti nella mediazione degli effetti benefici per la salute dell’esercizio fisico e svolgere ruoli importanti nella protezione contro i CNCD, che includono condizioni cardiovascolari, alcuni tumori e diabete di tipo 2. In particolare, l’effetto a lungo termine dell’esercizio fisico può in una certa misura essere attribuito alla risposta antinfiammatoria suscitata da un attacco acuto di esercizio, che è in parte mediato da IL-6 derivato dal muscolo . Esiste la possibilità che, con l’esercizio fisico regolare, gli effetti anti-infiammatori di un attacco acuto di esercizio proteggeranno contro cronicainfiammazione sistemica di basso grado e quindi offrire protezione contro l’insulino-resistenza e lo sviluppo di aterosclerosi, ma un tale legame tra gli effetti acuti dell’esercizio e i benefici a lungo termine non è stato ancora dimostrato. Dato che il processo aterosclerotico è caratterizzato da infiammazione, una spiegazione alternativa sarebbe che l’esercizio fisico regolare, che offre protezione contro l’aterosclerosi, offre indirettamente protezione contro l’infiammazione vascolare e quindi l’infiammazione sistemica di basso grado.

Riconoscimenti

Il Centro dell’infiammazione e del Metabolismo (CIM) è sostenuto da una sovvenzione della Fondazione Nazionale danese di Ricerca (n. 02-512-55). La ricerca degli autori è stata ulteriormente sostenuta dal Consiglio danese per la ricerca medica e dalla Commissione delle Comunità Europee (Contratto n. LSHM-CT-2004-005272 ESGENESI). Il Copenhagen Muscle Research Centre è sostenuto da sovvenzioni della regione capitale della Danimarca e dell’Università di Copenaghen.