Critiche legate alla malattia di corticosteroidi insufficienza (CIRCI) è stato introdotto nel 2008 da una task force convocata dalla Society of Critical Care Medicine (SCCM) per descrivere la svalutazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) asse durante la malattia critica (Marik PE, et al. Crit Cura Med. 2008;36(6):1937).
Il CIRCI è caratterizzato da un’infiammazione sistemica disregolata derivante da un’inadeguata attività corticosteroidea cellulare per la gravità della malattia critica del paziente. Segni e sintomi di CIRCI includono ipotensione scarsamente sensibile ai liquidi, diminuzione della sensibilità alle catecolamine, febbre, stato mentale alterato, ipossiemia e anomalie di laboratorio come iponatriemia e ipoglicemia. CIRCI può verificarsi in una varietà di condizioni acute, come sepsi e shock settico, sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), grave polmonite acquisita in comunità e stati di sindrome da risposta infiammatoria sistemica non settica (SIRS) associati a shock, come trauma, arresto cardiaco e chirurgia di bypass cardiopolmonare. Tre principali eventi fisiopatologici sono considerati come CIRCI: disregolazione dell’asse HPA, alterato metabolismo del cortisolo e resistenza tissutale ai glucocorticoidi (Annane D, Pastores SM, et al. Crit Cura Med. 2017; 45 (12):2089; Terapia intensiva Med. 2017;43(12):1781). La clearance plasmatica del cortisolo è marcatamente ridotta durante la malattia critica, a causa dell’espressione soppressa e dell’attività degli enzimi primari che metabolizzano il cortisolo nel fegato e nei reni. Inoltre, nonostante i livelli elevati di cortisolo durante la malattia critica, si ritiene che la resistenza dei tessuti ai glucocorticoidi si verifichi a causa dell’insufficiente attività antinfiammatoria mediata dal recettore glucocorticoide alfa.
Revisione delle linee guida aggiornate
Il dottor Stephen M. Pastores
Contro questo sfondo delle recenti intuizioni comprensione di CIRCI e il diffuso uso di corticosteroidi in pazienti criticamente malati, un panel internazionale di esperti dell’ASSOCIAZIONE e della European Society of Intensive Care Medicine (ESICM) ha recentemente aggiornato le linee guida per la diagnosi e la gestione di CIRCI in due parti di documento di indirizzo (Annane D, Pastores SM, et al. Crit Cura Med. 2017; 45 (12):2078; Terapia intensiva Med. 2017; 43(12):1751; Pastores SM, Annane D, et al. Crit Cura Med. 2018;46(1):146; Pastores SM, Annane D, et al. Terapia intensiva Med. 2018;44(4):474). Per questo aggiornamento, la task force multidisciplinare ha utilizzato la classificazione della metodologia di valutazione, sviluppo e valutazione delle raccomandazioni (GRADE) per formulare raccomandazioni attuabili per la diagnosi e il trattamento del CIRCI. Le raccomandazioni e la loro forza (forte o condizionale) richiedevano l’accordo di almeno l ‘ 80% dei membri della task force. La task force ha trascorso molto tempo e discussioni animate sulla diagnosi di CIRCI e l’uso di corticosteroidi per i disturbi clinici che la maggior parte dei medici associa a CIRCI: sepsi/shock settico, ARDS e traumi maggiori.
Diagnosi
La task force non è stata in grado di raggiungere un accordo su un singolo test in grado di diagnosticare in modo affidabile il CIRCI. Tuttavia, hanno riconosciuto che un cortisolo delta inferiore a 9 µg/dL a 60 minuti dopo la somministrazione di 250 µg di cosyntropin e un livello casuale di cortisolo plasmatico inferiore a 10 µg/dL possono essere utilizzati dai medici. Hanno anche suggerito contro l’uso di cortisolo senza plasma o livello di cortisolo salivare rispetto al cortisolo totale plasmatico. Inequivocabilmente, il gruppo di esperti ha riconosciuto i limiti degli attuali strumenti diagnostici per identificare i pazienti a rischio di CIRCI e come ciò possa influire sul modo in cui i corticosteroidi vengono utilizzati nella pratica clinica.
Sepsi e shock settico
Nonostante dozzine di studi osservazionali e studi randomizzati controllati (RCT) per diversi decenni, il rapporto beneficio-rischio dei corticosteroidi per trattare la sepsi e lo shock settico rimane controverso con revisioni sistematiche e meta-analisi che confermano (Annane D, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2015; 12: CD002243) o confutare (Volbeda M, et al. Terapia intensiva Med. 2015; 41:1220) il beneficio di sopravvivenza dei corticosteroidi. Sulla base dei migliori dati disponibili, la task force ha raccomandato l’uso di corticosteroidi in pazienti adulti con shock settico che non risponde ai fluidi e alla terapia vasopressiva da moderata a elevata, ma non per i pazienti con sepsi che non sono in stato di shock. Idrocortisone per via endovenosa inferiore a 400 mg / die per almeno maggiore o uguale a 3 giorni a dose piena è stato raccomandato piuttosto che dose elevata e breve corso. Il gruppo di esperti ha sottolineato il beneficio costante dei corticosteroidi sull’inversione dello shock e il basso rischio di superinfezione con corticosteroidi a basse dosi.
Dalla pubblicazione delle linee guida CIRCI aggiornate, sono stati riportati due grandi RCT (più di 5.000 pazienti combinati) di corticosteroidi a basse dosi in pazienti con shock settico: Il trattamento con corticosteroidi Adjunctive in pazienti critici con shock settico (SURRENALE) (Venkatesh B, et al. N Ingl J Med. 2018; 378: 797) e la proteina C attivata e corticosteroidi per lo shock settico umano (APROCCHSS) (Annane D, et al. N Ingl J Med. 2018;378:809). Lo studio surrenale ha incluso 3.800 pazienti in cinque paesi e non ha mostrato una differenza significativa nella mortalità a 90 giorni tra il gruppo idrocortisone e il gruppo placebo (27,9% vs 28,8%, rispettivamente, P=.50). Al contrario, lo studio APROCCHSS, che ha coinvolto 1.241 pazienti in Francia, ha riportato una mortalità inferiore a 90 giorni nel gruppo idrocortisone-fludrocortisone rispetto al gruppo placebo (43% vs 49,1%, P=.03). Entrambi gli studi hanno mostrato un effetto benefico dell’idrocortisone nel numero di giorni senza vasopressori e senza ventilazione meccanica. Le trasfusioni di sangue sono state meno comuni nel gruppo idrocortisone rispetto a quelli che hanno ricevuto placebo nello studio SURRENALE. Oltre all’iperglicemia, che era più comune nel gruppo idrocortisone in entrambi gli studi, i tassi complessivi di eventi avversi erano relativamente bassi.
È importante evidenziare le principali differenze nella progettazione dello studio tra questi due RCT. In primo luogo, nello studio APROCCHSS, fludrocortisone orale (50 µg una volta al giorno per 7 giorni) è stato aggiunto all’idrocortisone per fornire ulteriore potenza mineralcorticoide, sebbene uno studio precedente non avesse mostrato alcun beneficio aggiunto (Annane D, et al. JAMA. 2010;303:341). In secondo luogo, l’idrocortisone è stato somministrato come bolo IV da 50 mg ogni 6 ore in APROCCHSS e somministrato come infusione continua di 200 mg/die per 7 giorni o fino alla morte o alla scarica ICU in SURRENALE. È interessante notare che i soggetti nello studio SURRENALE avevano un tasso più elevato di ricoveri chirurgici (31,5% vs 18.3%), un tasso più basso di terapia sostitutiva renale (12,7% vs 27,6%), tassi più bassi di infezione polmonare (35,2% vs 59,4%) e infezione del tratto urinario (7,5% vs 17,7%) e un tasso più alto di infezione addominale (25,5% vs 11,5%). I pazienti nello studio APROCCHSS avevano alti punteggi sequenziali di valutazione dell’insufficienza d’organo (SOFA) e valori semplificati di Acute Physiology Score (SAPS) II che suggerivano una popolazione più malata e probabilmente rappresentavano i tassi di mortalità più elevati in entrambi i gruppi idrocortisone e placebo rispetto a quelli SURRENALI. In considerazione delle prove attuali, l’autore ritiene che il beneficio di sopravvivenza con corticosteroidi nello shock settico dipenda da diversi fattori: dose (idrocortisone superiore a 400 mg/die), durata più lunga (almeno 3 o più giorni) e gravità della sepsi. “Più grave è la sepsi, più shock settico è il paziente, più è probabile che i corticosteroidi aiutino questi pazienti a scendere dai vasopressori e dalla ventilazione meccanica. Considero l’aggiunta di fludrocortisone come facoltativa.”