La carenza di Cb1C è una rara malattia autosomica recessiva causata da mutazioni nel gene MMACHC . È l’errore innato più comune del metabolismo della vitamina B12.
La proteina MMACHC difettosa causa una diminuzione dei livelli di adenosilcobalamina (AdoCbl) e metilcobalamina (MeCbl), cofattori per gli enzimi metilmalonil-CoA mutasi e metionina sintasi . MeCbl è richiesto per la metilazione intracitoplasmatica dell’omocisteina in metionina dalla metionina sintasi. AdoCbl agisce come cofattore per la metilmalonil coenzima A mutasi durante la trasformazione di L-metilmalonil-CoA in succinil-CoA. Quindi, le caratteristiche biologiche della malattia cblC sono iperomocisteinemia con bassa metioninemia e aciduria metilmalonica (MMA) . Si raccomanda vivamente che in caso di sospetto di carenza di cblC per iniziare le indagini da un test di omocisteina plasmatica totale. Se l’omocisteina totale è elevata, devono essere raccolti campioni di plasma e urina per la determinazione di MMA, metionina, folato e vitamina B12 prima di iniziare il trattamento di emergenza .
Attualmente, 87 mutazioni sono identificate nel gene MMACHC,di cui la mutazione c.271dupA è la più frequente. I pazienti eterozigoti sembrano avere una malattia ad esordio tardivo. Il fenotipo sembra essere determinato dalle mutazioni meno deleterie . Il nostro paziente, come altri pazienti con TMA ad esordio tardivo in deficit di cblC, è eterozigote con mutazione c.271dupA e mutazione missense (c .556G > A nel nostro caso).
Nella maggior parte dei casi la malattia cblC si verifica durante il primo anno di vita con fenotipo grave incluso coinvolgimento neurologico, come microcefalia, convulsioni, ritardo dello sviluppo, atassia e ipotonia, anemia megaloblastica e/o disturbi cardiaci, renali e oculari.
L’insufficienza renale nella carenza di cblC è dovuta alla TMA. L’eziologia del danno endoteliale in questa impostazione rimane in gran parte sconosciuta . L’iperomocisteinemia induce tossicità endoteliale vascolare e alterazioni delle proprietà antitrombotiche dell’endotelio. È interessante notare che l’iperomocisteinemia isolata (cioè senza ipometioninemia e / o acidemia metilmalonica) non è stata segnalata per causare alcuna malattia renale specifica oltre al tromboembolismo. Forse, ulteriori anomalie biochimiche come l’acidemia metilmalonica e/o la carenza di metionina sono necessarie per sviluppare la TMA . Recenti studi hanno anche dimostrato il ruolo dello stress ossidativo (proteine da shock termico, ubiquitine e proteine coinvolte nella via del glutatione). L’aumento della produzione di specie reattive dell’ossigeno innesca lo stress del reticolo endoplasmatico e l’apoptosi .
La malattia ad esordio tardivo è osservata negli adolescenti e nei giovani adulti. È spesso una diagnosi impegnativa perché l’insufficienza renale con emolisi è l’unico segno della malattia e la trombopenia può essere assente in questa specifica impostazione di TMA. Solo pochi casi di HUS correlata alla carenza di cblC a insorgenza tardiva sono stati riportati in letteratura .
Un recente rapporto ha descritto una serie di sette pazienti di età compresa tra 6 e 26 anni con TMA renale istologicamente provata in un contesto di carenza di cblC a insorgenza tardiva . L’analisi istologica ha mostrato TMA glomerulare e arteriolare in tutti i pazienti con trombi intravascolari e intraglomerulari . L’istologia dei 7 pazienti è stata confrontata con quella dei 16 controlli con TMA indipendente da deficit di cblC: un aspetto vacuolato della membrana basale glomerulare e intensi depositi di IgM della parete capillare glomerulare erano, come nel nostro paziente, più marcati nel caso di deficit di cblC .
Il trattamento della carenza di cblC si basa sulla supplementazione contenente alte dosi di vitamina B12, betaina e acido folico . Questa integrazione ha migliorato notevolmente la funzionalità renale nel nostro paziente, come in altri casi documentati.
La particolarità del nostro paziente era l’associazione del deficit di cblC con la presenza di anticorpi anti-fattore H circolanti.
Ci sono stati due casi precedentemente riportati di deficit di cblC e disfunzione della via alternativa del complemento. Il primo ha coinvolto una bambina di 6 anni con microangiopatia trombotica causata dall’associazione di carenza di cblC e mutazione del fattore H eterozigote . È stata trattata con scambi plasmatici e terapia vitaminica, che ha permesso lo svezzamento della dialisi ma è stata seguita da insufficienza renale cronica persistente. Il secondo paziente era un bambino maschio di 6 mesi con microangiopatia causata da deficit di cblC . Nonostante la terapia vitaminica, l’evoluzione non era favorevole con il requisito di emodialisi. Il livello di C3 del bambino era diminuito e si sospettava una disfunzione associata alla via del complemento alternativa. Eculizumab è stato iniziato nonostante non siano state rilevate anomalie della via alternativa del complemento e sia stato raggiunto lo svezzamento in dialisi .
A nostra conoscenza, questo caso di carenza di cblC associato all’anticorpo del fattore H (FH) è il primo ad essere documentato.
La sindrome emolitica uremica atipica anti-FH–associata (aHUS) si verifica prevalentemente durante l’infanzia . È stata osservata una forte associazione tra gli autoanticorpi anti-FH e una delezione omozigote di CFHR1 e CFHR3, che codificano le proteine correlate al complemento FH 1 e 3 . Nel nostro paziente, nessun segno di attivazione del complemento è stato osservato nel plasma, il livello antigenico del CFH plasmatico era normale e non sono state trovate anomalie nei geni CFH, CFI, CFB, MCP e C3. Il paziente portava due copie dei geni CFHR1-CFHR3.
Le anomalie della via alternativa del complemento potrebbero coesistere con la carenza di cblC attraverso un doppio meccanismo.
Nel nostro paziente, l’esito è notevolmente migliorato con la terapia vitaminica e l’eculizumab. La terapia con Rituximab è stata prescritta per il trattamento dell’anticorpo anti-fattore H. Nel nostro paziente, questa strategia ha permesso lo svezzamento di eculizumab dopo che i livelli di anticorpi anti-fattore H erano < 1000 UA / mL.
La carenza di cblC è una causa di microangiopatia anche nel giovane adulto e può essere rivelata da insufficienza renale isolata in assenza di trombopenia. La sua incidenza è probabilmente sottostimata e l’omocisteina deve essere misurata nei pazienti con SEUA . La TMA con coinvolgimento renale può avere una combinazione complessa di fattori di rischio tra cui l’autoanticorpo anti-FH in presenza di deficit di cblC.