Iponatriemia e insufficienza cardiaca congestizia: un marker di aumento della mortalità e un obiettivo per la terapia

Abstract

L’insufficienza cardiaca è una delle condizioni mediche croniche più comuni nel mondo sviluppato. È caratterizzato dall’attivazione neurormonale di più sistemi che possono portare a deterioramento clinico e morbilità e mortalità significative. A questo proposito, l’iponatriemia è dovuta all’attività inappropriata e continuata della vasopressina nonostante l’ipoosmolalità e il sovraccarico di volume. L’iponatriemia è anche dovuta all’uso diuretico nel tentativo di gestire il sovraccarico di volume. Quando si verifica iponatriemia, è un marker di gravità dell’insufficienza cardiaca e identifica i pazienti con aumento della mortalità. La recente introduzione di antagonisti specifici del recettore della vasopressina offre un approccio farmacologico mirato a questi disturbi fisiopatologici. Finora, studi clinici con antagonisti del recettore della vasopressina hanno dimostrato un aumento dell’escrezione di acqua libera, un miglioramento del sodio sierico, modesti miglioramenti nella dispnea ma nessun miglioramento nella mortalità. Sono necessari studi clinici continui con questi agenti per determinare il loro ruolo specifico nel trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica e scompensata.

1. Introduzione

L’insufficienza cardiaca (HF) è una condizione sempre più comune, con recenti dati americani che rivelano un rischio di vita di 1 su 5 per entrambi i sessi e oltre 5 milioni di pazienti attualmente affetti . Oltre ad essere comuni, la morbilità e la mortalità attribuibili all’HF continuano ad aumentare con oltre 1,1 milioni di ricoveri ospedalieri e 1 su 8 certificati di morte che menzionano insufficienza cardiaca nel 2006 . L’HF ha una mortalità annuale del 20% all’anno dopo la diagnosi e il suo onere economico stimato negli Stati Uniti nel 2009 era di billion 37,2 miliardi .

Sebbene l’HF si manifesti principalmente con sintomi cardiopolmonari, l’iponatriemia è molto comune in questa popolazione di pazienti. Infatti, l’iponatriemia (variabilmente definita come sodio sierico < 1342-136 mmol / L) è presente in oltre il 20% dei pazienti ricoverati in ospedale con HF . Non solo è un evento comune, ma è stato ripetutamente dimostrato di essere un marker di aumento della mortalità nella popolazione HF .

Come verrà discusso in questo articolo, sia i cambiamenti neurormonali e renali disadattivi sia il trattamento diuretico dell’HF contribuiscono allo sviluppo dell’iponatriemia . In particolare, l’ormone pituitario posteriore vasopressina porta alla ritenzione idrica renale e all’iponatriemia. Come tali, gli antagonisti recentemente sviluppati della vasopressina presentano un obiettivo attraente per la gestione di iponatriemia in HF .

2. Fisiologia della manipolazione dell’acqua

Per apprezzare la fisiopatologia dell’iponatriemia nell’HF, è importante comprendere la fisiologia di base del sale renale e della manipolazione dell’acqua. Ad eccezione della polidipsia psicogena e della bassa assunzione di soluto alimentare, essenzialmente tutti i casi di vera iponatriemia rappresentano un fallimento nell’espellere al massimo l’urina diluita. In presenza di normale funzionalità renale, questo fallimento è più spesso correlato all’azione della vasopressina (AVP).

AVP è un ormone sintetizzato nei nuclei sopraottici (FIGLIO) e paraventricolari dell’ipotalamo e viene rilasciato dall’ipofisi posteriore . I suoi effetti sono molteplici e correlati al recettore interessato (Tabella 1). Il legame con il recettore V1a porta alla contrazione della muscolatura liscia vascolare mentre l’attivazione del recettore V2 nel midollo renale porta al riassorbimento dell’acqua libera dal condotto di raccolta. Il legame con i recettori V2, situati sulla membrana basolaterale delle cellule del condotto di raccolta corticale, porta ad un aumento dei livelli di mRNA di aquaporin 2 (aqp-2) e alla traslocazione di aqp-2 alle membrane apicali . Ciò aumenta la permeabilità all’acqua tubolare e consente all’acqua di spostarsi dal tubulo all’interstizio midollare (lungo un gradiente di concentrazione), con conseguente riassorbimento netto dell’acqua libera. Questo movimento dell’acqua è passivo e si basa su un midollo renale ipertonico, la cui generazione dipende in parte dall’attività dei canali NKCC (cloruro di sodio-potassio-2) nel ciclo ascendente di henle . L’assenza di attività AVP (come nel diabete insipido) porta alla perdita di urina diluita ad alto volume.

Il rilascio di AVP è mediato sia dagli stimoli osmotici che dalla gittata cardiaca e dal volume intravascolare. Gli osmorecettori presenti nel FIGLIO sono estremamente sensibili ai cambiamenti nell’osmolalità sierica dimostrando alterazioni nel rilascio di AVP in risposta a una fluttuazione dell ‘ 1% nell’osmolalità sierica . Questa sensibilità serve a mantenere l’osmolalità sierica strettamente controllata con una soglia per il rilascio di AVP di circa 280 mOsm / Kg . Gli stimoli nonosmotici per il rilascio di AVP consistono in riduzioni della gittata cardiaca, del volume del sangue intravascolare o della pressione sanguigna . Questi stimoli, mediati attraverso barorecettori di pressione alta (arco aortico e seno carotideo) e bassa (atriale sinistra), aumentano la secrezione di AVP per qualsiasi dato stimolo osmotico . In effetti, l’AVP verrà rilasciato a un’osmolalità plasmatica inferiore quando viene rilevato un volume intravascolare diminuito, una gittata cardiaca o una pressione sanguigna.

Recentemente, AVP ha dimostrato di essere un potente e indipendente regolatore del cotrasportatore Na (+)-Cl (-) sensibile ai tiazidici (NCC) . Questa azione è mediata attraverso il recettore V2 e i suoi effetti clinici non sono ancora chiari, ma implicano AVP nella manipolazione del sodio e dell’acqua.

3. Fisiopatologia dell’iponatriemia nell’insufficienza cardiaca

Nello stato fisiologico normale, le alterazioni dell’osmolalità sierica fungono da controllo primario per il rilascio di AVP. Tuttavia, in condizioni che portano alla stimolazione nonosmotica del rilascio di AVP, questi stimoli possono avere la precedenza con conseguente accettazione di una minore osmolalità sierica . Tale è il caso in HF dove una diminuzione della gittata cardiaca porta ad un rilascio continuo AVP nonostante una riduzione dell’osmolalità, portando così a iponatriemia. Studi multipli hanno dimostrato livelli aumentati di AVP in HF portando accompagnato da inibizione inadeguata quando esposto a una diminuzione dell’osmolalità sierica . In effetti, i dati negli studi sulla disfunzione ventricolare sinistra (SOLVD) mostrano un progressivo aumento incrementale dei livelli di AVP con peggioramento dei sintomi di HF . È stato anche dimostrato che la densità dei neuroni positivi AVP nel FIGLIO è aumentata fino al 30% nei pazienti con HF .

Un certo numero di altre anomalie neurormonali contribuiscono ad anomalie nel sodio renale (Na) e nella gestione dell’acqua. Underfilling arterioso (da diminuzione della gittata cardiaca) rilevato dai barocettori nell’arco aortico, nel seno carotideo e nelle arteriole renali afferenti porta all’attivazione del sistema nervoso simpatico (SNS) e del sistema renina-angiotensina – aldosterone (RAAS) . Mentre l’attivazione di questi sistemi agisce per preservare la pressione di perfusione sistemica nei pazienti con HF, è una risposta disadattiva a lungo termine che porta ad avido Na e ritenzione idrica in più segmenti di nefrone. Questo sovraccarico di Na e acqua può peggiorare la funzione cardiaca perpetuando così il ciclo di Na e ritenzione idrica. Inoltre, l’angiotensina II è un potente inibitore della sete, che può portare ad un aumento dell’assunzione di acqua libera e ad una esacerbazione dell’iponatriemia .

Le riduzioni della velocità di filtrazione glomerulare sono comuni nei pazienti con HF e possono eventualmente portare a una ridotta capacità di escrezione di acqua e Na. È stato dimostrato che il carico filtrato di Na diminuisce in parallelo con la diminuzione del GFR nei pazienti trattati con diuretici . Mentre l’assunzione di sale in questi pazienti aggrava il sovraccarico di volume e l’HF, sono anche a rischio di peggioramento dell’iponatriemia con un aumento dell’assunzione di acqua libera.

Sebbene un pilastro nella terapia dell’HF, i diuretici possono anche causare iponatriemia. Questi farmaci aumentano l’escrezione di Na e acqua alleviando così i sintomi congestizi e contribuendo teoricamente ad ottimizzare la contrattilità cardiaca. È interessante notare che, nonostante il loro uso diffuso, i diuretici non hanno dimostrato di migliorare la sopravvivenza nei pazienti con HF . I diuretici sono prescritti nell ‘ 85-100% dei pazienti sintomatici e nel 16-35% asintomatici con ridotta funzione ventricolare sinistra . I diuretici del ciclo sono i diuretici più comunemente utilizzati ed esercitano i loro effetti di spreco del sale inibendo il canale di NKCC nel ciclo ascendente spesso di Henle. Altri diuretici usati frequentemente in HF includono diuretici tiazidici e spironolattone. I tiazidici inibiscono il cotrasportatore Na-Cl nel tubulo contorto distale mentre lo spironolattone impedisce l’attivazione del recettore mineralcorticoide sulle cellule principali del dotto di raccolta corticale. Di queste 3 classi, i diuretici dell’ansa offrono l’aumento più potente dell’escrezione di Na e acqua e quindi sono agenti importanti nel trattamento degli stati di sovraccarico di volume.

Nella popolazione generale, l’iponatriemia indotta da diuretici è molto comune, con i tiazidici che rappresentano il 63% dei casi di iponatriemia grave, i diuretici dell’ansa per il 6% e lo spironolattone per l ‘ 1% . L ‘incidenza di iponatriemia con diuretici tiazidici può raggiungere l’ 11% negli anziani . Diverse caratteristiche possono contribuire all’iponatriemia: (1) stimolazione del rilascio di AVP secondario alla contrazione del volume indotta dal diuretico, (2) diminuzione del GFR dalla contrazione del volume intravascolare, (3) inibizione della capacità di diluizione urinaria dovuta all’interferenza con l’assorbimento di Na nei segmenti distali e (4) spostamento intracellulare indotto da ipopotassiemia di Na . L’effetto tiazidico nel nefrone distale spiega la sua associazione con l’iponatriemia. Al contrario, i diuretici dell’ansa possono essere risparmiati dal causare iponatriemia dal loro effetto sul co-trasportatore NKCC, che aiuta a mantenere l’interstizio midollare ipertonico. Una riduzione della tonicità in quest’area diminuisce il gradiente per il libero movimento dell’acqua dai tubuli attraverso i canali aqp-2 e può quindi ridurre il rischio di iponatriemia rispetto ai tiazidici.

A causa della loro interruzione del gradiente di concentrazione midollare, i diuretici dell’ansa possono effettivamente portare ad un aumento di Na nei pazienti iponatremici . Se, tuttavia, vi è un miglioramento incompleto del gradiente di concentrazione, la somministrazione di diuretici dell’ansa può ancora causare iponatriemia. Ciò probabilmente si riferisce ad un’ulteriore stimolazione del RAAS dovuta ad un aumento della somministrazione distale di Na, aumentando così l’angiotensina II, un noto stimolante della secrezione di AVP .

4. Epidemiologia dell’iponatriemia nell’insufficienza cardiaca

Dato il numero di cambiamenti neurormonali nei pazienti con HF, non sorprende che l’iponatriemia sia molto comune in questa popolazione. Con Na e ritenzione idrica e diminuzione del GFR dall’attivazione di RAAS e SNS nel contesto di un aumento dei livelli di AVP, l’assunzione continua di liquidi ipotonici può portare a iponatriemia. Di tutti i pazienti ricoverati in ospedale con una diagnosi di HF, il 18-27% avrà iponatriemia (Na < 135 mmol/L) al momento del ricovero .

Non solo l’iponatriemia è comune, ma è anche un forte marker di aumento della morbilità e della mortalità nei pazienti con HF. Lee e Packer hanno analizzato 30 variabili cliniche, emodinamiche e biochimiche e la loro associazione con la sopravvivenza in 203 pazienti consecutivi con HF grave. Il più potente predittore della mortalità cardiovascolare era la Na sierica pretrattata, con pazienti iponatremici che avevano una sopravvivenza mediana sostanzialmente più breve rispetto ai pazienti con Na sierica normale (164 contro 373 giorni ). Allo stesso modo, nei risultati di uno studio prospettico di Milrinone per via endovenosa per esacerbazioni di insufficienza cardiaca cronica (OPTIME-CHF), sia in ospedale che a 60 giorni i tassi di mortalità erano più alti per i pazienti con la Na sierica più bassa ammissione . Nel programma organizzato per iniziare il trattamento salvavita nei pazienti ospedalizzati con insufficienza cardiaca (OPTIMIZE-HF) registro, i pazienti con iponatriemia avevano significativamente più alti tassi di mortalità in ospedale e di follow-up e soggiorni ospedalieri più lunghi . In questo studio, per ogni diminuzione di 3 mmol/L di Na sierica inferiore a 140 mmol/L al momento del ricovero, il rischio di mortalità ospedaliera e mortalità di follow-up è aumentato del 19,5% e del 10%, rispettivamente. Più recentemente, l’importanza dell’iponatriemia persistente nei pazienti con HF è stata descritta in una coorte di pazienti arruolati nello studio di valutazione dell’insufficienza cardiaca congestizia e degli Effectivenes di cateterizzazione dell’arteria polmonare (ESCAPE) . L’iponatriemia in questo studio è stata associata ad una maggiore mortalità a 6 mesi dopo aggiustamento covariato (hazard ratio(HR), per ogni diminuzione di 3 mmol/L di Na sierica, 1,23; intervallo di confidenza al 95% (IC), 1,05-1,43; ). Dopo il controllo delle variabili basali e della risposta clinica, i pazienti con iponatriemia persistente presentavano un aumentato rischio di mortalità per tutte le cause (31% rispetto al 16%; HR, 1,82; ), reospedalizzazione dell’HF (62% rispetto al 43%; HR, 1,52;) e morte o reospedalizzazione (73% rispetto al 50%; HR, 1,54; ) rispetto ai pazienti normonatremici.

Non è chiaro se questo aumento della mortalità sia direttamente correlato all’iponatriemia o se l’anomalia del sodio sia un marker di una malattia sottostante più grave. È probabile che rifletta una maggiore attivazione di RAAS e SNS con livelli più elevati di AVP che portano ad un aumento della mortalità. È stato infatti dimostrato che i pazienti con iponatriemia hanno livelli circolanti più elevati di catecolamine, renina, angiotensina, aldosterone e AVP . È anche possibile che la presenza di iponatriemia limiti le opzioni in termini di gestione diuretica e possa potenzialmente alterare la terapia HF portando a differenze nella mortalità. Inoltre, l’iponatriemia associata all’uso diuretico può essere accompagnata da molteplici altre anomalie metaboliche come l’ipopotassiemia e l’ipomagnesiemia che potrebbero aumentare la mortalità. Inoltre, l’iponatriemia grave e la sua correzione possono rispettivamente portare all’edema cerebrale e alla sindrome da demielinizzazione osmotica, entrambi associati ad alta morbilità e mortalità.

5. Gestione dell’iponatriemia nell’insufficienza cardiaca

La gestione dell’iponatriemia nell’insufficienza cardiaca richiede un approccio multiforme che include l’ottimizzazione della funzione cardiaca (inclusa la prevenzione del sovraccarico di volume e del blocco neurormonale), la conservazione della funzione renale e il mantenimento di un’adeguata assunzione di liquidi. Inoltre, gli antagonisti della vasopressina relativamente di recente sviluppo offrono potenzialmente una strategia terapeutica attraente per trattare l’iponatriemia nell’HF. Di massima importanza in qualsiasi paziente con iponatriemia è quello di garantire un adeguato monitoraggio dei livelli sierici di Na, come rapidi cambiamenti in entrambe le direzioni possono avere conseguenze disastrose.

5.1. Ottimizzazione della funzione cardiaca

Forse una visione semplicistica della gestione dell’iponatriemia nell’HF è quella di garantire un’adeguata gittata cardiaca. Idealmente, ciò ridurrebbe la stimolazione dei barocettori e diminuirebbe l’attivazione di SNS e RAAS con conseguente minore avidità renale per Na e acqua e livelli più bassi di AVP.

Mentre la gestione dettagliata dell’HF va oltre lo scopo di questo documento, l’inibizione di SNS e RAAS con β-bloccanti (BB) e inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACEi) o bloccanti del recettore dell’angiotensina (ARB) rimane la pietra angolare della gestione cronica dell’HF . Questi agenti rompono il ciclo disadattivo dell’attivazione neurormonale e attraverso meccanismi multipli portano a una migliore conservazione della funzione cardiaca . Portano anche a una riduzione del postcarico ventricolare sinistro facilitando un miglioramento della gittata cardiaca. Inoltre, il blocco dell’azione aldosterone con spironolattone o eplerenone diminuisce i ricoveri e la mortalità nei pazienti con classe III e IV HF della New York Heart Association (NYHA). Nei pazienti con esacerbazioni acute di HF, la riduzione del postcarico con ACEi e nitrati e l’utilizzo di agenti inotropi positivi possono essere utilizzati per migliorare la gittata cardiaca aumentando così i livelli di Na nei pazienti iponatremici.

Come precedentemente discusso, i diuretici rimangono un pilastro del trattamento HF e hanno effetti complessi sui livelli sierici di Na. L’aumento della Na e della perdita di acqua può alleviare i sintomi congestizi e, specialmente in combinazione con la riduzione del postcarico e l’aumento dell’inotropia, può migliorare la gittata cardiaca nel paziente sovraccarico di volume . Ciò è compiuta solitamente con i diuretici dell’ansa, o una combinazione di diuretici dell’ansa e tiazidici e può piombo ai livelli aumentati di Na nel paziente hyponatremic. È importante notare, tuttavia, che l’eccessiva diuresi porta a ipovolemia, attivazione di SNS e RAAS e diminuzione della funzionalità renale. Questo effetto può peggiorare la funzione cardiaca e portare a insufficienza renale Na e trattamento dell’acqua con conseguente iponatriemia da un aumento del rilascio di AVP. Inoltre, un singolo bolo di furosemide è stato associato ad un aumento dell’attività della renina plasmatica, della noradrenalina e dell’AVP che ha portato ad un aumento della pressione di riempimento ventricolare sinistra e ad una diminuzione del volume della corsa . Questa risposta alla furosemide è potenzialmente dannosa per il paziente con HF.

L’uso diuretico è stato associato ad un aumento della mortalità sia nelle esacerbazioni croniche che acute di HF . È difficile, tuttavia, delineare una relazione di causa ed effetto e, nonostante la mancanza di prove per la loro efficacia, i diuretici rimarranno probabilmente una componente importante della gestione dell’HF per il prossimo futuro. A causa della complessa fisiologia dell’HF, l’effetto dei diuretici dell’ansa sulla Na sierica può essere difficile da prevedere con precisione, rendendo così molto importante il monitoraggio frequente della Na sierica. Inoltre, i diuretici risparmiatori non potassium possono piombo all’ipokaliemia significativa, all’ipomagnesiemia e alla funzione renale diminuita. È pertanto prudente garantire un adeguato monitoraggio di questi parametri quando si utilizzano questi agenti.

5.2. Conservazione della funzionalità renale

I pazienti con funzionalità renale compromessa hanno una ridotta capacità di escrezione di Na e acqua, ponendoli quindi ad un aumentato rischio di sviluppare iponatriemia. Gli sforzi per mantenere la normale funzionalità renale incluso il controllo della pressione sanguigna, limitando l’uso di farmaci nefrotossici e coloranti di contrasto ed evitando un’eccessiva diuresi possono aiutare a limitare il rischio di iponatriemia. Nei pazienti la cui funzionalità renale è sufficientemente scarsa da mantenere un adeguato equilibrio Na e idrico, la terapia sostitutiva renale (emodialisi o dialisi peritoneale) può rimuovere Na e acqua eccessivi e mantenere livelli normali di sodio.

5.3. Mantenimento di un’adeguata assunzione di liquidi

Con alti livelli di AVP circolante, i pazienti affetti da HF avranno una capacità limitata di espellere l’eccesso di acqua libera dalla dieta. Ne consegue quindi che i pazienti con HF con iponatriemia dovrebbero limitare l’assunzione di acqua nella dieta. Il grado di limitazione necessario sarà specifico del paziente e dettato dal grado di attivazione neurormonale in ciascun paziente. Anche in questo caso, un monitoraggio frequente contribuirà a garantire un adeguato aumento della Na sierica in risposta all’intervento.

5.4. Antagonisti della vasopressina

Dato il ruolo primario dell’AVP nella ritenzione idrica libera e nello sviluppo dell’iponatriemia, l’antagonismo dell’azione AVP sembrerebbe un’opzione terapeutica razionale nei pazienti iponatremici con HF. Poiché la vasopressina porta anche alla vasocostrizione e all’ipertrofia dei cardiomiociti, il blocco delle sue azioni può avere ulteriori effetti benefici nell’HF.

Un certo numero di tali farmaci sono stati sviluppati e bersaglio selettivamente recettori V2 o una combinazione di recettori V2 o V1a. Questi agenti portano ad una perdita selettiva nelle perdite di acqua libera renale chiamato aquaresis. Ad oggi, nessuno studio ha mostrato una riduzione della mortalità con l’uso degli antagonisti vasopressori nell’HF.

Studi preclinici negli animali e nell’uomo hanno dimostrato che la somministrazione di un antagonista del recettore V2 porta ad un aumento dell’escrezione di acqua libera con una perdita di Na poco aumentata e nessuna attivazione compensatoria del RAAS . Questi risultati positivi hanno portato a una serie di studi clinici di questi agenti in pazienti con HF.

Georghiade et al. tolvaptan è stato confrontato con placebo in 254 pazienti ambulatoriali di classe III o IV NYHA che hanno continuato a ricevere la terapia HF standard . I pazienti hanno ricevuto 1 delle 3 dosi orali di tolvaptan (30, 45 o 60 mg/die) o placebo per un totale di 25 giorni. Anche se tutti i pazienti trattati con tolvaptan hanno avuto un aumento della Na sierica, il 28% che aveva al basale ha avuto iponatriemia l’aumento maggiore. l ‘ 80% dei pazienti trattati con tolvaptan con iponatriemia ha avuto normalizzazione della Na sierica al giorno 1 rispetto al 40% dei pazienti trattati con placebo. Questi pazienti hanno anche avuto una significativa riduzione del peso corporeo con un miglioramento dei sintomi di HF. Uno studio simile in 319 pazienti ha randomizzato i pazienti a 1 delle 3 dosi di tolvaptan (30, 60 o 90 mg) o placebo, in aggiunta al trattamento standard HF per 60 giorni . I pazienti nel gruppo tolvaptan hanno avuto piccoli aumenti di Na sierica; il maggiore aumento della Na è stato osservato nel 21,3% dei pazienti con iponatriemia al basale. I pazienti trattati con Tolvaptan hanno anche avuto una significativa diminuzione del peso corporeo a 24 ore (mediana 2,05 Kg nel gruppo a dose più alta) senza cambiamenti nella frequenza cardiaca, nella pressione sanguigna, nella funzionalità renale o nello sviluppo di ipopotassiemia.

Uno studio più ampio su 4133 pazienti ha valutato esiti sia a breve che a lungo termine in pazienti ricoverati con HF acutamente scompensata . I pazienti sono stati randomizzati a ricevere Tolvaptan 30 mg / die o placebo in aggiunta alla terapia HF standard. I risultati a breve termine a 7 giorni non hanno rivelato alcuna differenza nell’esito primario dello stato clinico globale. Simile agli studi precedenti, tuttavia, il gruppo tolvaptan ha avuto una significativa diminuzione del peso corporeo e della dispnea. Da notare che il trattamento con tolvaptan ha anche portato ad aumenti significativi della sete, poliuria e ipernatriemia (1,4% contro 0%). Lo studio di follow-up a lungo termine su una media di 9,9 mesi, non ha rilevato alcuna differenza nella mortalità per tutte le cause, nella morte cardiovascolare o nelle ospedalizzazioni HF tra i gruppi. I miglioramenti nella dispnea e nella Na sierica sono stati mantenuti durante il follow-up con effetti indesiderati simili a quelli osservati nello studio a breve termine. Un ‘analisi del sottogruppo dell’ 8% dei pazienti con iponatriemia al basale ha evidenziato un aumento della Na sierica di 5,5 mmol/L e di 1,8 mmol/L nei gruppi tolvaptan e placebo, rispettivamente.

Risultati simili a breve termine di aumento della produzione di urina e sodio sierico sono stati riscontrati in pazienti con HF stabile trattati con lixivaptan, un altro antagonista del recettore V2 . Sono state utilizzate dosi singole ascendenti del farmaco e hanno prodotto un aumento dose-dipendente della produzione di urina, ma non sono stati pubblicati risultati a lungo termine con questo agente.

L’antagonismo dei recettori V1a oltre ai recettori V2 ha il vantaggio teorico aggiunto di diminuire il postcarico inibendo la contrazione della muscolatura liscia mediata da AVP. Conivaptan è uno di questi agenti con l’approvazione della FDA per il trattamento dell’iponatriemia ipervolemica. In uno studio multicentrico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, 84 pazienti con iponatriemia sono stati randomizzati a ricevere 1 delle 2 dosi di conivaptan (bolo da 20 mg seguito da infusione di 96 ore di 40 o 80 mg/die) o placebo, in aggiunta ai trattamenti standard per l’HF . Entrambe le dosi di conivaptan sono state associate ad aumenti significativi della Na sierica. I livelli di Na sono aumentati di 6 mmol / L o sono stati normalizzati nel 69% della dose di 40 mg/die e nell ‘ 88,5% della dose di 80 mg/die entro il giorno 4, mentre solo il 20,7% del gruppo placebo ha raggiunto questo obiettivo.

Diversi studi con conivaptan in pazienti con HF hanno dato risultati simili a quelli con antagonisti del recettore V2 . I destinatari di conivaptan hanno avuto un aumento della produzione di urina con una diminuzione delle pressioni di riempimento del lato sinistro e destro e hanno avuto effetti indesiderati minimi. Rispetto alla sola furosemide, una combinazione di furosemide e conivaptan ha prodotto un aumento dose-dipendente della produzione di urina . Inoltre, la combinazione con dosi più elevate di conivaptan (80 o 120 mg/die) ha portato a piccoli ma significativi aumenti della Na sierica.

Il ruolo preciso degli antagonisti della vasopressina nella gestione dei pazienti iponatremici con HF rimane poco chiaro. Sebbene negli studi clinici non siano stati osservati effetti sulla mortalità, nella maggior parte degli studi vi sono chiari miglioramenti dei sintomi. Ad oggi, non ci sono stati studi che confrontino direttamente gli effetti di V2 e gli antagonisti combinati V2/V1a-recpetor che rimane una domanda clinica interessante. È importante notare che in tutti gli studi sopra menzionati, gli antagonisti della vasopressina sono stati usati in combinazione con il solito trattamento con HF (compresi i diuretici) e non sono stati studiati come sostituti dei diuretici dell’ansa.

6. Conclusione

L’iponatriemia nell’HF è un evento frequente correlato all’attivazione di una moltitudine di percorsi neurormonali tra cui SNS, RAAS e in particolare l’aumento del rilascio di AVP. Oltre ad essere comune, l’iponatriemia è associata ad un aumento della mortalità nella popolazione HF. Il trattamento è consistito tradizionalmente nel blocco di RAAS e SNS in combinazione con diuretici dell’ansa e tiazidici e restrizione dietetica dell’acqua. Mentre questo approccio può essere efficace, i diuretici hanno diversi effetti collaterali metabolici dannosi e possono potenzialmente peggiorare l’iponatriemia e la funzione cardiaca. L’antagonismo della vasopressina rappresenta un obiettivo logico nella gestione dell’iponatriemia nella popolazione HF. Questi agenti hanno dimostrato di aumentare la Na sierica e la clearance dell’acqua libera e migliorare i sintomi dell’HF, ma non sono stati ancora trovati per ridurre la mortalità a lungo termine. Ulteriori studi sono necessari per definire un ruolo esatto per gli antagonisti della vasopressina nei pazienti con HF.