INTRODUZIONE
Gli antibiotici beta-lattamici sono comunemente prescritti farmaci e sono state riportate frequentemente reazioni allergiche ad essi. La loro struttura molecolare comune è l’anello beta-lattamico, che è collegato a un secondo anello di struttura variabile.
L’acido clavulanico è un antibiotico beta-lattamico con una potente azione inibitoria contro le beta-lattamasi, ma con scarsa attività antibatterica. Nella pratica clinica è associato all’amoxicillina, che ha una potente attività antimicrobica. Studi condotti fino ad ora indicano che l’acido clavulanico si deteriora in metaboliti instabili che hanno un basso carattere di immunogenicità e pochi casi di allergie a questo composto, sono state riportate reazioni ritardate 1 o immediate 2.
Nel nostro ambulatorio, non è possibile determinare IgE specifiche per l’acido clavulanico, né effettuare un test intradermico con il solo acido clavulanico, perché non esiste un composto commerciale disponibile contenente solo questa molecola. Inoltre, al momento non esiste un test standard per l’acido clavulanico e la sensibilità delle IgE specifiche quando questo test è disponibile è bassa.
Tuttavia, negli ultimi anni ci sono state una serie di segnalazioni di allergia all’acido clavulanico nella combinazione acido clavulanico-amoxicillina. È importante distinguere questo tipo di allergia a causa delle implicazioni cliniche di una diagnosi di allergia all’amoxicillina.
Lo scopo di questo studio era descrivere diversi casi di allergia all’acido clavulanico nei bambini che avevano precedentemente tollerato l’amoxicillina, il processo di diagnosi e le alternative terapeutiche che abbiamo proposto. Sebbene sia noto che non esiste una chiara reattività crociata tra A-CL e cefuroxima axetil, è stato deciso di utilizzare TPO con cefuroxima axetil per coprire uno spettro di azione simile con A-CL. Tutti i bambini inclusi nello studio hanno tollerato l’amoxicillina successivamente senza problemi.
OBIETTIVI
Presentare una serie di casi di bambini che hanno manifestato una reazione avversa indicativa di ipersensibilità IgE-mediata dopo somministrazione orale di amoxicillina/acido clavulanico e nei quali è stata identificata un’ipersensibilità all’acido clavulanico.
PAZIENTI E METODI
Uno studio descrittivo retrospettivo su bambini con diagnosi di allergia all’acido clavulanico (n = 10) nella sezione di allergia pediatrica dell’Ospedale universitario Dr. Peset, a Valencia (Spagna), dal 2000 al 2005.
In order to diagnose the patients we designed a protocol consisting of the following: complete medical history; complementary examination (after receiving informed consent from parents/tutors): haemogram; total IgE; specific IgE (CAP-System) to amoxicillin, ampicillin, penicilloyl G, V and cefaclor; Skin prick test (SPT) 10mg/ml and intradermal (ID) Test 1mg/ml (0,02mL) for beta-lactams (PPL, MDM, amoxicillin, ampicillin, amoxicillin/clavulanic acid (A-CL)) and cefuroxime prick and Intradermal- reaction (ID) 2mg/ml.
I bambini sono stati considerati allergici a A-CL quando hanno dimostrato una reazione a questo farmaco, che può essere IgE-mediata, che è stata immediata o ritardata. L’IgE specifico (CAP-System) è stato considerato positivo quando superiore a 0,35 KUA/l. I test di puntura cutanea sono stati considerati positivi con un diametro di 3 mm che è apparso dopo 15-20 minuti. con una risposta negativa ottenuta dal controllo salino (0,9% salino) e una risposta positiva dall’istamina. Nei pazienti in cui è stata effettuata una reazione intradermica (ID), la dimensione del wheal è stata registrata prima e 20 minuti dopo il test. I risultati sono stati considerati positivi quando è stato osservato un aumento del diametro del grano (5 mm). I test cutanei sono stati misurati a 15-20 minuti (reazione immediata), 6-8 ore (reazione semi-ritardata) e 48-72 ore (reazione ritardata). Al fine di stabilire un criterio di specificità e di escludere reazioni irritanti nei test cutanei con A-CL, abbiamo utilizzato 20 controlli sani accoppiati per età e sesso con uno dei nostri pazienti e nei quali i test cutanei hanno dato risultati negativi per le stesse concentrazioni utilizzate per la diagnosi della nostra serie di casi.
nei casi In cui esso è stato indicato (negatività nei test precedenti), il Test di Tolleranza Orale (OTT) è stata eseguita con oralmente amministrato amoxicillina a dosi gradualmente crescenti (1/100 della dose terapeutica, 1/10 della dose terapeutica e il dosaggio terapeutico in ospedale, a intervalli di 1 ora, (per valutare immediata e accelerato reazioni), e la dose terapeutica è stata successivamente consigliato a casa ogni 12 ore per 7 giorni (per valutare reazioni ritardate). Successivamente, OTT è stato eseguito con A-CL, seguendo lo stesso metodo descritto in precedenza. I genitori dei bambini sono stati avvertiti che, in caso di reazione, dovrebbero interrompere il farmaco e auto-somministrare un antistaminico orale e/o un corticoide e consultare il nostro team. L’OTT è stato considerato positivo se si è manifestata una reazione avversa (orticaria e / o angioedema, esantema maculopapulare, eritema multiforme, ecc.) durante il corso del trattamento o una volta terminato il trattamento. Tali reazioni avverse si sono verificate durante i primi 30 minuti successivi alla somministrazione orale; pertanto tutti i casi sono stati considerati reazioni immediate. Successivamente, i pazienti hanno tollerato l’amoxicillina senza alcuna evidenza di reazione avversa.
In quei casi con sfida orale positiva ad A-CL, è stato effettuato un OTT con assetile di cefuroxima somministrato per via orale seguendo il metodo sopra descritto, una volta ottenuti risultati negativi con uno studio CAP – SYSTEM per cefaclor e un test cutaneo per cefuroxima.
RISULTATI
Dal 2000 al 2005, 10 bambini con allergia all’acido clavulanico (6 maschi e 4 femmine) di età compresa tra 4 e 12 anni, sono stati trattati nella sezione di allergia pediatrica presso l’Ospedale universitario Dr. Peset, a Valencia. I loro sintomi clinici erano orticaria, angioedema o orticaria-angioedema. Questi sintomi sono comparsi in tutti i pazienti immediatamente dopo la somministrazione orale del farmaco. Per condurre lo studio è necessario raccogliere dati sufficienti e accurati rispetto ai sintomi clinici e alla relazione cronologica tra la somministrazione del farmaco e i sintomi.
Se l’anamnesi è indicativa di una reazione dovuta ad ipersensibilità, una volta che il paziente è stato informato (e i suoi genitori o tutori) dei possibili rischi associati e il loro consenso successivamente ottenuto, il test allergico può essere eseguito. I test cutanei devono essere valutati per reazioni immediate (1-45 minuti, una media di 20 minuti), accelerate (8 ore) e ritardate (48-72 ore).
Nei nostri 10 pazienti abbiamo riscontrato reazioni immediate all’A-CL nei bambini che avevano precedentemente tollerato lo stesso composto. Questi pazienti hanno lamentato orticaria o orticaria-angioedema alcune ore dopo l ‘ inizio della terapia con CL.
In tutti i casi, il test IgE specifico, il prick-test e il test ID per gli agenti beta-lattamici sono risultati negativi. I casi (n = 10) hanno dimostrato di essere tolleranti alla somministrazione orale di dosi di 50 mg/kg/die di amoxicillina per 7 giorni. Poiché l’acido clavulanico nella sua forma isolata non era disponibile, abbiamo eseguito i test di puntura e ID per A-CL in tutti i casi. Dopo che è stata dimostrata la negatività del test cutaneo, i pazienti hanno ricevuto A-CL orale (50 mg/kg/die), dove sono state rivelate le reazioni precedentemente menzionate. In accordo con i risultati pubblicati da altri autori, abbiamo scoperto che non c’era un rischio aggiunto tra i pazienti con una storia di reazioni ad altri farmaci. I pazienti hanno tollerato l’amoxicillina senza alcuna evidenza di reazione avversa.
DISCUSSIONE
Una diagnosi affidabile è complicata, da un lato dalla difficoltà di trovare un preparato che contenga esclusivamente acido clavulanico per l’esecuzione dei test cutanei, e dall’altro dalla mancanza di test in vitro per la rilevazione di IgE specifiche valide per questa molecola. In questo modo, la diagnosi si basa sull’esclusione della sensibilità all’amoxicillina dopo aver avuto una reazione ad A-CL. In tali circostanze possiamo ipotizzare che la molecola di acido clavulanico sia responsabile della reazione.
La risposta al test cutaneo diminuisce del 10% ogni anno dopo la reazione allergica e il 78% dei pazienti con precedenti reazioni alla penicillina dà risultati negativi nei test cutanei eseguiti dopo 10anni di aver evitato questo farmaco. Nella nostra serie di casi, il periodo di tempo tra la reazione e l’esecuzione del test è stato di circa un anno, il che porta a credere che i risultati dei test cutanei fossero accurati e che non fosse necessario ripetere i test cutanei un mese dopo la provocazione per escludere falsi negativi.
Di fronte a una diagnosi di allergia all’acido clavulanico, è necessario trovare terapie alternative che coprano lo spettro antimicrobico della combinazione A-CL. La reattività crociata tra penicillina e cefalosporina è stimata al 10% per le cefalosporine di prima generazione e all ‘ 1-3% per le cefalosporine di terza generazione3. Nel nostro caso, abbiamo raccomandato la somministrazione orale di cefuroxima-axetil a seguito di un risultato negativo nei test cutanei e nella determinazione di IgE specifiche per cefaclor, a causa della mancanza di disponibilità di IgE specifiche per cefuroxima. Pertanto, dato lo spettro di azione simile dell’acido clavulanico e della cefuroxima-axetil in quelle infezioni per le quali l’acido clavulanico tende ad essere la prima opzione, quest’ultimo farmaco può essere prescritto come alternativa4,5.
A causa della null cross-attività dell’acido clavulanico con altre beta-lattamasi, una volta confermata la tolleranza all’amoxicillina, possiamo raccomandare l’evitamento selettivo dell’acido clavulanico.
In sintesi, evidenziamo che: 1) sebbene l’allergia all’acido clavulanico sia rara, questa molecola deve essere sospettata quando si studia la causa di una reazione avversa all’amoxicillina/acido clavulanico. 2) potremmo confermare l’ipersensibilità all’acido clavulanico da una sfida orale positiva all’acido amoxicillina-clavulanico e alla tolleranza all’amoxicillina dopo. 3) Data la trascurabile reattività crociata dell’acido clavulanico con altre beta-lattamasi, non è necessario vietare il resto degli antibiotici appartenenti alla stessa famiglia.